Zystische Nierenkrankheit – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Verlangsamung der Krankheitsprogression mit Begrenzung des renalen Zystenwachstums und des Verlusts der Nierenfunktion bei rasch progredienter autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (erblich bedingter Zystennierenerkrankung; ADPKD)
• Blutdruckkontrolle und Reduktion des kardiovaskulären sowie renalen Risikos
• Behandlung von Komplikationen wie Harnwegsinfektionen (Infektionen der Harnwege), Nierenzysteninfektionen (Infektionen von Nierenzysten), Schmerzen, Hämaturie (Blut im Urin) und Nephrolithiasis (Nierensteinleiden)
• Stadiengerechte Therapie der chronischen Nierenkrankheit (lang andauernden Einschränkung der Nierenfunktion) einschließlich rechtzeitiger Planung einer Nierenersatztherapie (Behandlung zum Ersatz der Nierenfunktion)
• Erhalt der Lebensqualität bei möglichst geringer therapiebedingter Belastung

Therapieempfehlungen

Eine spezifische krankheitsmodifizierende Pharmakotherapie ist derzeit ausschließlich für ausgewählte erwachsene Patienten mit ADPKD etabliert. Für andere zystische Nierenkrankheiten, insbesondere die autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (erblich bedingte Zystennierenerkrankung mit Erkrankungsbeginn meist im Kindesalter), erworbene Nierenzysten oder isolierte Nierenzysten, besteht keine entsprechende Zulassung für Tolvaptan.

• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
  • ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) sind bei ADPKD Mittel der ersten Wahl. Die Indikation besteht unabhängig vom Vorliegen einer höhergradigen Albuminurie [LL1].
  • Eine Kombination aus ACE-Hemmer, ARB und/oder direktem Renin-Inhibitor soll vermieden werden; die duale Blockade verbessert die renalen Endpunkte nicht und erhöht das Risiko für Hypotonie (niedrigen Blutdruck), Hyperkaliämie und akute Nierenschädigung (plötzliche Verschlechterung der Nierenfunktion) [3, LL1].
  • Bei Patienten im Alter von 18–49 Jahren mit CKD G1–G2 und Hypertonie über 130/85 mmHg wird bei guter Verträglichkeit ein mittels häuslicher Blutdruckmessung bestimmter Zielblutdruck von höchstens 110/75 mmHg empfohlen [LL1].
  • Bei Patienten ab 50 Jahren mit CKD G1–G5 sollte bei guter Verträglichkeit ein standardisiert gemessener mittlerer systolischer Praxisblutdruck unter 120 mmHg angestrebt werden [LL1].
  • Bei den übrigen Konstellationen ist das Blutdruckziel unter Berücksichtigung von Alter, CKD-Stadium, Orthostase (Kreislaufbeschwerden beim Aufstehen), Begleiterkrankungen und Verträglichkeit individuell festzulegen.
  • Nach Beginn oder Dosissteigerung einer RAAS-Blockade sind Blutdruck, Kreatinin beziehungsweise eGFR und Kalium zu kontrollieren. ACE-Hemmer und ARB sind in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• Krankheitsmodifizierende Therapie der ADPKD
  • Tolvaptan soll Erwachsenen mit ADPKD, einer eGFR von mindestens 25 ml/min/1,73 m² und nachgewiesenem Risiko einer raschen Progression angeboten werden [LL1].
  • Hinweise auf eine rasche Progression sind insbesondere eine Mayo Imaging Classification 1C–1E oder eine anhand mehrerer Messungen über möglichst drei bis fünf Jahre gesicherte jährliche eGFR-Abnahme von mindestens 3 ml/min/1,73 m². Bei unklarer Risikoeinschätzung kann ein PROPKD-Score über 6 unterstützend herangezogen werden [LL1].
  • Bei Mayo-Klasse 1C ist wegen möglicher Überlappung mit langsamer verlaufenden Erkrankungen eine individuelle Prüfung zusätzlicher Risikomerkmale erforderlich.
  • Bei Patienten über 55 Jahren ist die Therapieentscheidung angesichts begrenzter Studiendaten und möglicher konkurrierender Ursachen einer eGFR-Abnahme individuell zu treffen.
  • Eine PKD1-Mutation allein begründet keine Tolvaptan-Indikation; entscheidend sind Phänotyp, Nierenvolumen, altersbezogene eGFR und dokumentierte Progression.
  • Die Behandlung darf nur durch in der ADPKD-Therapie erfahrene Ärzte eingeleitet und überwacht werden [FI1].
• Chronische Nierenkrankheit und Nierenversagen (Ausfall der Nierenfunktion)
  • Behandlung in Abhängigkeit von CKD-Stadium und Komplikationen, insbesondere von Anämie (Blutarmut), metabolischer Azidose (stoffwechselbedingter Übersäuerung des Blutes), Elektrolytstörungen und CKD-assoziierten Störungen des Mineral- und Knochenstoffwechsels.
  • Medikamentendosierungen sind an die Nierenfunktion anzupassen; nephrotoxische Arzneimittel sind möglichst zu vermeiden.
  • Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Nierenschwäche) frühzeitige Planung von Nierentransplantation, Hämodialyse oder Peritonealdialyse. Die Peritonealdialyse ist bei ADPKD grundsätzlich möglich; ausgeprägte Organomegalie (Organvergrößerung) kann ihre Durchführbarkeit einschränken [LL1].
• Harnwegsinfektionen und Nierenzysteninfektionen
  • Vor Beginn der Antibiotikatherapie soll insbesondere bei oberem Harnwegsinfekt oder Verdacht auf Nierenzysteninfektion eine Urinkultur, bei systemischer Infektion zusätzlich eine Blutkultur, gewonnen werden [LL1].
  • Eine unkomplizierte Zystitis (Blasenentzündung) wird entsprechend den lokalen Resistenzdaten und den Empfehlungen zur Harnwegsinfektion behandelt. Eine asymptomatische Bakteriurie wird außerhalb der hierfür anerkannten Ausnahmen grundsätzlich nicht antibiotisch behandelt.
  • Bei wahrscheinlicher oder gesicherter Nierenzysteninfektion wird eine vier- bis sechswöchige Behandlung mit einem möglichst gut zystengängigen, lipidlöslichen Antibiotikum empfohlen, beispielsweise einem Fluorchinolon oder Trimethoprim/Sulfamethoxazol. Die Auswahl muss an Antibiogramm, Nierenfunktion, Interaktionen und individuelle Kontraindikationen angepasst werden [LL1].
  • Bei Sepsis (Blutvergiftung), Erbrechen, Therapieversagen, resistenten Erregern oder kompliziertem Verlauf ist eine intravenöse Therapie beziehungsweise interventionelle Drainage zu prüfen.
  • Nitrofurantoin und Fosfomycin sind wegen unzureichender Gewebe- und Zystengängigkeit nicht zur Behandlung einer Pyelonephritis (Nierenbeckenentzündung) oder Nierenzysteninfektion geeignet.
• Schmerztherapie
  • Vor einer analgetischen Langzeittherapie sind Zystenblutung, Zysteninfektion, Nephrolithiasis, Harnabflussstörung und nicht-renale Schmerzursachen abzuklären.
  • Paracetamol ist das bevorzugte Analgetikum bei chronischen ADPKD-assoziierten Schmerzen. Nichtsteroidale Antirheumatika sollen bei chronischen Schmerzen vermieden und allenfalls kurzfristig bei stabiler Nierenfunktion eingesetzt werden [LL1].
  • Bei neuropathischer Schmerzkomponente (durch Nervenschädigung verursachtem Schmerzanteil) können entsprechend der Nierenfunktion dosierte Koanalgetika erwogen werden. Eine längerfristige Opioidtherapie erfordert eine strenge Indikationsstellung.
  • Bei refraktären Schmerzen durch dominante Zysten kommen interventionelle oder operative Verfahren in Betracht; siehe „Operative Therapie“ und „Weitere Therapie“.

Wirkstoffe (Hauptindikation)

• Wirkweise: Selektive Blockade renaler Vasopressin-V2-Rezeptoren; dadurch Verminderung der vasopressinabhängigen cAMP-Bildung, der Flüssigkeitssekretion in die Zysten und der Proliferation zystenbildender Epithelzellen. Gleichzeitig ausgeprägte Aquarese.
• Indikationen: Verlangsamung der Zystenentwicklung und des Verlusts der Nierenfunktion bei erwachsenen Patienten mit ADPKD, CKD G1–G4 bei Therapiebeginn und nachgewiesener rascher Krankheitsprogression [LL1, FI1].
• Kontraindikationen: Anurie (fehlende Urinausscheidung), Volumenmangel, Hypernatriämie, fehlende Fähigkeit, Durst wahrzunehmen oder darauf zu reagieren, relevante vorbestehende Leberwerterhöhungen beziehungsweise Zeichen einer Leberschädigung, Überempfindlichkeit gegen Tolvaptan oder Benzazepin-Derivate, Schwangerschaft und Stillzeit [FI1].
• Nebenwirkungen: Sehr häufig Durst, Polydipsie (krankhaft gesteigertes Durstgefühl), Polyurie (vermehrte Urinausscheidung), Pollakisurie (häufiges Wasserlassen kleiner Mengen) und Nykturie (nächtliches Wasserlassen); außerdem Dehydratation (Flüssigkeitsmangel), Hypernatriämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Gewichtsabnahme, Hyperurikämie, Gicht (Gelenkentzündung durch Harnsäurekristalle), Hyperglykämie und gastrointestinale Beschwerden. Klinisch besonders relevant ist die idiosynkratische Hepatotoxizität (leberschädigende Wirkung) bis hin zum seltenen akuten Leberversagen (plötzlichen Ausfall der Leberfunktion) [FI1].

Beachte

• Leberüberwachung: ALT (GPT), AST (GOT) und Gesamtbilirubin vor Therapiebeginn, anschließend monatlich während der ersten 18 Monate und danach alle drei Monate bestimmen [LL1, FI1]. Bei Symptomen oder Laborhinweisen auf eine Leberschädigung Tolvaptan sofort pausieren und die weitere Vorgehensweise nach Fachinformation festlegen.
• Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt: Vor und nach Therapiebeginn Volumenstatus, Körpergewicht, Natrium, weitere Elektrolyte, Kreatinin und eGFR kontrollieren; unter Langzeittherapie Elektrolytkontrollen mindestens alle drei Monate [FI1].
• Trinkmenge: Der Patient muss jederzeit ausreichend trinken können. Bei Erbrechen, Diarrhoe (Durchfall), Fieber, eingeschränktem Zugang zu Wasser, präoperativem Nüchternheitsgebot oder drohender Dehydratation ist die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen.
• Interaktionen: Tolvaptan wird überwiegend über CYP3A metabolisiert. Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren erhöhen die Exposition und erfordern eine Dosisreduktion; starke CYP3A-Induktoren können die Wirksamkeit vermindern. Die gleichzeitige Anwendung von Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen [FI1].
• Harnsäure: Harnsäure vor Therapiebeginn und bei klinischem Verdacht kontrollieren; bei vorbestehender Gicht ist besondere Vorsicht erforderlich.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD sind nicht ausreichend belegt; die Anwendung wird nicht empfohlen [FI1].

Weitere Hinweise

• TEMPO 3:4: Bei 1.445 Patienten mit überwiegend früher ADPKD reduzierte Tolvaptan den jährlichen Anstieg des Nierenvolumens von 5,5 % auf 2,8 % und verlangsamte den Verlust der Nierenfunktion. Therapieabbrüche waren aufgrund aquaretischer und hepatischer Nebenwirkungen häufiger als unter Placebo [1].
• REPRISE: Auch bei fortgeschrittener ADPKD mit eingeschränkter Nierenfunktion verlangsamte Tolvaptan den eGFR-Verlust über ein Jahr signifikant [2].
• Gesamteffekt: Nach Bewertung der KDIGO-Leitlinie vermindert Tolvaptan den jährlichen eGFR-Verlust durchschnittlich um etwa 1,3 ml/min/1,73 m², entsprechend einer relativen Reduktion von ungefähr 33 % gegenüber Placebo [LL1].
• Nicht empfohlene krankheitsmodifizierende Therapien: mTOR-Inhibitoren und Metformin bei Patienten ohne Diabetes sollen nicht zur Verlangsamung der ADPKD-Progression eingesetzt werden. Somatostatin-Analoga sollen nicht allein zur Verlangsamung des eGFR-Verlusts verordnet werden. SGLT2-Inhibitoren sollen derzeit nicht spezifisch zur Verlangsamung der ADPKD eingesetzt werden, da belastbare randomisierte Daten fehlen [LL1].
• Interventionelle Therapie: Eine Zystenpunktion mit Sklerosierung oder Zystenfenestration ist nur bei ausgewählten symptomatischen dominanten Zysten sinnvoll. Eine Nephrektomie bleibt schweren, therapierefraktären Verläufen oder speziellen transplantationsbezogenen Indikationen vorbehalten [LL1].

Red Flags (Warnzeichen) bei zystischer Nierenkrankheit

• Fieber, akute Flanken- oder Bauchschmerzen und erhöhte Entzündungsparameter – Verdacht auf Pyelonephritis oder Nierenzysteninfektion; bei Sepsiszeichen sofortige stationäre Behandlung.
• Oligurie (stark verminderte Urinausscheidung) oder Anurie, rascher Kreatininanstieg, Hyperkaliämie oder Überwässerung – Verdacht auf akute Nierenschädigung beziehungsweise dekompensierte Niereninsuffizienz.
• Makrohämaturie (mit bloßem Auge sichtbares Blut im Urin) über mehr als sieben Tage, rezidivierende Makrohämaturie oder Koagelverhalt (Harnabflussstörung durch Blutgerinnsel) – weiterführende urologische und bildgebende Abklärung.
• Plötzlich einsetzender stärkster Kopfschmerz, Meningismus (schmerzhafte Nackensteifigkeit) oder neurologisches Defizit (Ausfall von Funktionen des Nervensystems) – Verdacht auf Subarachnoidalblutung (Hirnblutung zwischen den Hirnhäuten) bei intrakraniellem Aneurysma (Gefäßaussackung im Schädel); sofortige Notfalldiagnostik.
• Durst, ausgeprägte Polyurie, Gewichtsabnahme, orthostatische Beschwerden oder Verwirrtheit unter Tolvaptan – Verdacht auf Dehydratation oder Hypernatriämie.
• Fatigue (starke Müdigkeit), Anorexie (Appetitlosigkeit), Übelkeit, rechtsseitige Oberbauchbeschwerden, dunkler Urin, Pruritus (Juckreiz) oder Ikterus (Gelbsucht) unter Tolvaptan – möglicher Leberschaden; Tolvaptan sofort pausieren und Leberdiagnostik veranlassen.

Abkürzungsverzeichnis

• ACE: Angiotensin-Converting-Enzyme
• ADPKD: autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung
• ALT: Alanin-Aminotransferase
• ARB: Angiotensin-II-Rezeptorblocker
• AST: Aspartat-Aminotransferase
• cAMP: cyclisches Adenosinmonophosphat
• CKD: Chronic Kidney Disease
• CYP3A: Cytochrom-P450-Enzymfamilie 3A
• eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
• EMA: European Medicines Agency
• FI: Fachinformation
• GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
• GPT: Glutamat-Pyruvat-Transaminase
• KDIGO: Kidney Disease: Improving Global Outcomes
• LL: Leitlinie
• mTOR: mechanistic Target of Rapamycin
• PKD1: Polycystic Kidney Disease 1
• PROPKD: Predicting Renal Outcome in Polycystic Kidney Disease
• RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
• REPRISE: Replicating Evidence of Preserved Renal Function: an Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD
• SGLT2: Sodium-Glucose Cotransporter 2
• TEMPO: Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes
• V2: Vasopressin-Rezeptor-Subtyp 2

Literatur

1. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O et al.: Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med. 2012;367(25):2407-2418. doi: 10.1056/NEJMoa1205511
2. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O et al.: Tolvaptan in Later-Stage Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med. 2017;377(20):1930-1942. doi: 10.1056/NEJMoa1710030
3. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD et al.: Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med. 2014;371(24):2255-2266. doi: 10.1056/NEJMoa1402685

Leitlinien

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ADPKD Work Group: KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Evaluation, Management, and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). Kidney Int. 2025;107(2S):S1-S239. doi: 10.1016/j.kint.2024.07.009 [LL1]

Fachinformation

1. Jinarc (Tolvaptan): Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. EMA-Produktinformation