Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Asthma ist hauptsächlich eine Erkrankung der Bronchien – der Atemwege, die die Luftröhre mit der Lunge verbinden. Die Bronchien sind von glattem Muskelgewebe umgeben. Weiterhin befinden sich in den Bronchialwänden schleimproduzierende Drüsen und Zellen des Immunsystems wie Mastzellen, Lymphozyten und eosinophile Granulozyten. Wenn diese aktiviert werden, produzieren sie inflammatorische Mediatoren – chemische „Vermittler“ – wie Histamin und Leukotriene, welche sich an Rezeptoren innerhalb der Bronchien binden.

Während eines Asthmaanfalls geschieht eine Abfolge von Ereignissen, die in der Produktion von Histamin und Leukotrienen mündet. Leukotriene werden aus Arachidonsäure gebildet. Diese inflammatorischen Mediatoren bedingen Veränderungen des bronchialen Gewebes: es resultiert eine dramatische Erhöhung der Schleimproduktion und eine gleichzeitige Verengung der Atemwege (Bronchoobstruktion/Bronchialobstruktion).

In den folgenden Stunden wandern „Entzündungszellen“ wie beispielsweise Mastzellen und eosinophile Granulozyten in das betroffene Gebiet ein, kleine Blutgefäße werden durchgängig für Flüssigkeit und es wird direkt Gewebe geschädigt. Dadurch wird der Entzündungsprozess und das Schleimhautödem (Schleimhautschwellung aufgrund der Einlagerung von Flüssigkeit) aufrechterhalten.

Folgende Veränderungen des respiratorischen Systems treten beim Asthma bronchiale auf:

• Subakute Entzündung, die vor allem durch Mastzellen, eosinophile Granulozyten aufrecht gehalten wird; diese führen zu einer
  
  • Bronchokonstriktion (Bronchienverengung)
  • Vasodilatation (Gefäßerweiterung)
  • Schleimhautödem (Schleimhautschwellung)
  • Gestörte mukoziliäre Clearance (Flimmerepithel bewegt nicht mehr ausreichend Schleim in Richtung Mund und Rachen)
• Hypertrophische Schleimdrüsen (→ Verschleimung)

All diese Veränderungen führen zu einer chronischen Entzündung der Atemwege, die mit einer Hyperreagibilität (übersteigerte Reaktionsbereitschaft der Atemwege auf einen exogenen Reiz (z. B. kalte Luft, Inhalationsnoxen)) und einer anfallsartigen Obstruktion der Bronchien ("Verengung der Atemwege") einhergeht.

Der Patient keucht und hustet. Die Luft ist „gefangen“ in den kleinen Lungenbläschen oder den kleineren Bronchialästen. Dadurch kann weniger Sauerstoff ausgetauscht werden und evtl. steigen so die Blutwerte für Kohlendioxid (pCO2) an und die Werte für Sauerstoff (pO2) fallen.

Der Sauerstoffverbrauch steigt zudem an durch die gesteigerte Muskelarbeit, die nötig ist, um einen ausreichenden Luftaustausch zu gewährleisten.

Die Ursache der bronchialen Hyperreagibilität (übersteigerte Reaktionsbereitschaft der Atemwege auf einen exogenen Reiz (z. B. kalte Luft, Inhalationsnoxen), die zu einer pathologischen Verengung der Atemwege (Bronchoobstruktion) führt) bei Asthmatikern ist bisher nicht vollständig wissenschaftlich geklärt. Die sogenannten T-Zellen des Immunsystems scheinen jedoch eine zentrale Rolle zu spielen.

Neben Genetik und Epigenetik spielt sicherlich auch das intestinale Mikrobiom (Darmflora) eine wesentliche Rolle bei der Entstehung eines Asthma bronchiale.

Die beiden wichtigsten Phänotypen sind das allergische (extrinsische) und das nicht-allergische (intrinsische) Asthma bronchiale.

Es konnte nachgewiesen werden, dass allergisches Asthma durch die Überfunktion eines Proteins – Interleukin-33 (IL-33) – ausgelöst wird.
Gelangen Allergene wie beispielsweise Milben, Pollen oder Schimmelpilze in die Atemwege, setzen diese Proteasen (Enzyme, die andere Enzyme, Proteine und Polypeptide hydrolytisch abbauen können (verdauen)) frei. Bei Kontakt mit den Proteasen zerfällt IL 33 in überaktive Fragmente, die Kettenreaktionen auslösen, die wiederum für allergische Symptome verantwortlich sind [20].

Weitere Phänotypisierungsformen beziehen sich auf das dominante Beschwerdebild des Patienten: z. B. Berufsasthma, Analgetika-, Anstrengungs- (engl.: "exercise-induced asthma"), nächtliches (nokturnales), Husten-Asthma ("Cough Variant-Asthma"), kälteinduziertes Asthma, Late-onset-Asthma, refluxinduziertes Asthma.

Allergisches Asthma versus nicht-allergisches Asthma 

Beachte:

• Die Unterscheidung in allergisches und nicht-allergisches (intrinisches) Asthma ist von therapeutischer Bedeutung, da sich bei allergischen Asthmaformen spezifische Therapieoptionen ergeben können, wie die spezifische Immuntherapie (SIT), die Allergenkarenz oder die Behandlung mit Biologika.
• Das Typ-2-low-Asthma beschreibt ein Asthma, bei dem weder eine Eosinophilie noch ein hohes fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid (FeNO) festgestellt werden kann. Dieser Asthma-Typ wurde im Zusammenhang mit neueren Antikörpertherapien eingeführt, wird aber sehr kontrovers diskutiert.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung – Beim allergischen Asthma bronchiale besteht eine genetisch determinierte Bereitschaft, gegen häufige Umweltallergene IgE-Antikörper zu produzieren; dabei tritt unzweifelhaft eine familiäre Häufung auf. Ein Elternteil mit allergischem Asthma bronchiale bedingt ein ca. 40 % Risiko für die Nachkommen. Sind beide Elternteile erkrankt, beträgt das Risiko für die Kinder ca. 60-80 %. Das Risiko ist auch erhöht, wenn bereits eine allergische Rhinitis (Heuschnupfen) oder ein allergisches Exanthem (Hautausschlag) in der Familie aufgetreten ist.
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: GSDMB, GSTP1
        
      • SNP: rs7216389 im Gen GSDMB 
        • Allel-Konstellation: TT (1,5-fach)
      • SNP: rs1695 im Gen GSTP1
        • Allel-Konstellation: AG (erhöhtes Risiko eines allergischen Asthmas)
        • Allel-Konstellation: GG (stark erhöhtes Risiko eines allergischen Asthmas; 3.5-fach erhöhtes Risiko der Entwicklung einer allergischen Form im Vergleich zur nicht allergischen Form)
    • Mutationen im Chromosom 17q21 – bei Kindern ist in solchen Fällen das Risiko, innerhalb der ersten vier Lebensjahre Asthma zu entwickeln, deutlich erhöht; noch viel größer ist das Erkrankungsrisiko, wenn solche Kinder in einem Haushalt mit Rauchern aufwachsen [5].
• Mutter: Eine höhere mütterliche Aufnahme von freiem Zucker während der Schwangerschaft kann das Risiko von Atopie und atopischem Asthma bei den Nachkommen erhöhen [19].
• Entbindung per Sectio caesarea (Kaiserschnitt; Risikoerhöhung um 23 %) [10]
• Geringes Geburtsgewicht (< 2.500 g) [9]
• Hormonelle Faktoren – frühe Menarche (erstes Auftreten der Regelblutung) [12]
• Berufe – Berufe mit hoher Belastung durch Staub, Dämpfe oder Lösungsmittel sowie thermische Belastung (Berufsasthma) [sollte soweit möglich, bereits bei der Berufswahl bedacht werden]
  • Bäckerei, Konditorei (Mehlstaub)
  • Gärtner (Pollen)
  • Holzverarbeitung: Schreiner, Zimmerer (Holzstaub)
  • Imkerei, Weberei (Insektenstaub)
  • Landwirtschaft (Tierhaare)
  • Malerei, Lackiererei
  • Pharmazeutische Industrie (Arzneimittelstaub)
  • Warmverarbeitung von Kunststoffen (Isozyonate)
  • Waschmittelindustrie (Enzyme)
  • u . v. m.
  • Berufe mit Schichtarbeit insbesondere Nachtschicht [27]
• Sozioökonomische Faktoren – geringes Haushaltseinkommen und Bildungsmangel [26]

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Hohe Zufuhr an Fett, Zucker und Salz; hohe Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) von schwerem Asthma bronchiale [12]
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen 
• Genussmittelkonsum
  
  • Tabak (Rauchen) [2, 3]
    
    • Bei mehr als 70 Prozent der Asthmapatienten ist ein Zusammenhang zwischen Rauchen und Asthma nachweisbar! Auch Kinder von rauchenden Eltern haben ein stark erhöhtes Asthmarisiko.
    • Das Rauchen der Mutter (mindestens 5 Zigaretten pro Tag) während der gesamten Schwangerschaft geht für das Kind mit einem erhöhten Risiko für frühes und anhaltendes Giemen (OR 1,24) und Asthma bronchiale (OR 1,65) einher [14].
• Körperliche Aktivität
  
  • Körperliche Anstrengung – Tritt ein Asthmaanfall etwa fünf Minuten nach Beendigung einer körperlichen Belastung oder bei Belastung auf, spricht man vom anstrengungsbedingten Asthma („exercise-induced asthma“, EIA; DD anstrengungsinduzierte Bronchokonstriktion).
• Psycho-soziale Situation
  
  • Stress – unstrittig ist, dass emotionale Faktoren den Verlauf der Krankheit wesentlich beeinflussen.
• Schlafqualität
  • Schlechter Schlaf (problematische Schlafmuster) verdoppeln das Risiko für Asthma bronchiale – insbesondere bei hoher genetische Prädisposition [28].
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
  
  • Übergewichtige haben ein dreifach höheres Risiko, an Asthma bronchiale zu erkranken. Übergewicht kann in der Lunge ein Gen aktivieren, das Entzündungen in der Lunge steuern kann [7].
  • Bei Kindern mit durchgängig hohem BMI bis ins Schulalter hinein wurde am häufigsten Asthma bronchiale diagnostiziert [13]:
    
    • Alter und Geschlecht adjustierte Odds-Ratio (aOR): 2,9
    • allergisches Asthma aOR: 4,7
  • Adipositas erhöhte das Asthmarisiko um 26 % (RR 1,26; 1,18-1,34). Adipöse Kinder erkrankten zu 29 % an einem durch Spirometrie (Lungenfunktionsprüfung) bestätigten Asthma bronchiale (RR: 1,29; 1,16-1,42) [22]

Krankheitsbedingte Ursachen

• Infektionen der Atemwege
  Das infektbedingte Asthma bronchiale (Infekt-Asthma) tritt erstmalig nach einem bronchopulmonalen Infekt auf. Sowohl virale (z. B. Rhinoviren) als auch bakterielle Atemwegsinfektionen gelten als mögliche Auslöser.
• Fieberanfälle bei Kindern [8]
• Gastroösophageale Refluxkrankheit (Synonyme: GERD, Gastro-oesophageal reflux disease; Gastroesophageal Reflux Disease (GERD); gastroösophageale Refluxkrankheit (Refluxkrankheit); gastroösophagealer Reflux; Reflux-Ösophagitis; Refluxkrankheit; Refluxösophagitis; peptische Ösophagitis) – entzündliche Erkrankung der Speiseröhre (Ösophagitis), die durch den krankhaften Rückfluss (Reflux) von saurem Magensaft und anderen Mageninhalten hervorgerufen wird

Medikamente

• Antidepressiva – der Einsatz älterer Antidepressiva in der Schwangerschaft war mit einem erhöhten Asthmarisiko assoziiert [11]
• Asthma kann auch durch die Einnahme von Analgetika (Schmerzmittel) ausgelöst werden – analgetikabedingtes Asthma bronchiale (Analgetikaasthma). Dazu zählen z. B. Acetylsalicylsäure (ASS; Asthma bei Aspirin-Intoleranz ("Aspirin-exacerbated airway disease: AERD"); Prävalenz (Krankheitshäufigkeit): 5,5-12,4 % der Asthma-Patienten) sowie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAID-exazerbierte Atemwegserkrankung (NERD; exacerbated respiratory disease, NSAID)), die in den Prostaglandinstoffwechsel eingreifen. Es handelt sich dabei um eine genetisch determinierte pseudoallergische Reaktion.
• Paracetamol
  • Die Norwegian Mother and Child Cohort Study konnte bzgl einer Paracetamol-Exposition nachweisen [15], dass bei:
    • Paracetamol-Einnahme vor einer Schwangerschaft kein Zusammenhang mit dem Asthmarisiko des Kindes bestand.
    • pränataler Exposition die adjustierte Asthmarate bei Dreijährigen um 13 % und bei Siebenjährigen um 27 % höher war als bei nicht exponierten Kindern.
    • ausschließlicher Exposition in den ersten sechs Lebensmonaten die adjustierte Asthmarate bei Dreijährigen um 29 % und bei Siebenjährigen um 24 % höher war.
  • Ein britisches-schwedisches Forscherteam sieht zwar die Assoziation zwischen der Einnahme bestimmter Analgetika in der Schwangerschaft und einer Prädisposition des Kindes für Asthma als belegt an, aber nicht als kausal bedingt. Der Zusammenhang lässt sich gemäß diesen Autoren vermutlich auf mütterliche Einflüsse wie Ängste, Stress oder chronische Schmerzen zurückführen [24].
  • Paracetamol (Acetaminophen): Kinder, die in den ersten Lebensjahren Paracetamol bekommen haben, erkranken später häufiger an Asthma bronchiale und allergische Rhinitis [4].
  • Die AVICA-Studie (Acetaminophen versus Ibuprofen in Children with Asthma) untersuchte die Auswirkungen der Therapie bei Kindern im Alter 1 bis 5 Jahren mit leichtem persistierenden Asthma in Bezug auf die Zahl der Asthma-Exazerbationen (deutliche Verschlechterung des Krankheitsbildes). Ergebnis: Paracetamol-Gruppe durchschnittlich 0,81 und Ibuprofen-Gruppe 0,87 Exazerbationen (kein signifikanter Unterschied) [16]
  • Eine Mutation im GSTP1-Gen war nun mit einem erhöhten Risiko auf eine Asthmaerkrankung (Odds-Ratio 1,77; 1,09–2,85) und asthmaartige Beschwerden (Odds-Ratio 1,74; 1,14-2,64) assoziiert. Das Gen enthält die Information für das Enzym Glutathion-S-Transferase (GST), das in der Leber das Antioxidans Glutathion bildet. Glutathion wird beim Abbau von Paracetamol verbraucht. Somit führt ein Mangel an Paracetamol zu einer erhöhten Toxizität [21].
• Auch Betablocker können Asthmaanfälle auslösen!
• H2-Rezeptor-Antagonisten/Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) – Einnahme während der Schwangerschaft wegen Sodbrennen erhöht das Risiko der Kinder um 40 % (H2-Rezeptor-Antagonisten) bzw. 30 % (Protonenpumpeninhibitoren), in den ersten Lebensjahren an Asthma bronchiale zu erkranken [17].
  Beachte: Pantoprazol und Rabeprazol sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, Omeprazol soll gemäß den Leitlinien nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Allergene beim allergischen Asthma bronchiale (Allergie-Asthma). Dazu zählen unter anderem:
  
  • Inhalationsallergene:
    
    • Pflanzenstaub (Pollen)
    • Tierische Allergene (Haustaubmilben/Hausstaubmilbenkot, Tierhaare, Federn): häufigste Ursachen eines perennialen ("ganzjährigen") allergischen Asthmas sind die Hausstaubmilbenallergie und Tierhaarallergie
    • Schimmelpilzsporen
  • Nahrungsmittelallergene
  • Berufsallergene (s. u.)
• Berufsbedingte Exposition (Berufsallergene): In einigen Berufsgruppen tritt Asthma aufgrund von häufigem Kontakt mit allergisierenden, irritativen oder toxischen (giftigen) Substanzen gehäuft auf. Dieses sind z. B. Metallsalze – Platin, Chrom, Nickel –, Holz- und Pflanzenstäube, Industriechemikalien. Bekannt ist auch das sogenannte Bäcker-Asthma, Pilzasthma und auch Menschen, die mit Isocyanaten arbeiten, leiden häufig an Asthma.
• Luftschadstoffe: Aufhalten in einer luft- und umweltverschmutzten Umgebung (Abgase, Feinstaub, Nitrosegase, Smog, Ozon, Tabakrauch)
  • Hazard Ratio von 1,05 (1,03 bis 1,07) für jeden Anstieg der Feinstaubkonzentration (PM2,5) um 5 µg/m³ und von 1,04 (1,03 bis 1,04) für einen entsprechenden Anstieg der PM10-Konzentration [26]
  • Stickstoffdioxid oder Feinstaub in der Atemluft: Kinder, die in den ersten drei Lebensjahren erhöhten Konzentrationen ausgesetzt sind, erkranken später häufiger an Asthma; Anstieg des Asthmarisikos im Alter von fünf Jahren um 25 % [29].
• Feuchte Wände (Schimmelpilze; während des ersten Lebensjahres [6])
• Gewitter-Asthma (Melbourne-Gewitter) –  Interaktion von meteorologischen und genetischen Gegebenheiten sowie hohen Allergenkonzentrationen in der Atemluft [23]; am häufigsten spät im Frühling und im Sommer, wenn hohe Konzentrationen luftgetragener Pollen auftreten
• Phthalate (vor allem als Weichmacher für Weich-PVC) – könnte im Genom des Kindes zu dauerhaften epigenetischen Veränderungen führen, die später die Entwicklung eines allergischen Asthmas fördern [18].
  Hinweis: Phthalate gehören zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.
  
• Kalte Luft und Nebel
• Wiederholte Exposition gegenüber den auslösenden Allergenen (z. B. chloriertes Wasser in Schwimmbädern) – z. B. Babyschwimmen
  Chloriertes Wasser in Schwimmbädern erhöht das Risiko für eine allergische Rhinitis (Heuschnupfen) und kann bei Disposition die Anfallshäufigkeit bei Asthma bronchiale erhöhen. Die Ursache dafür ist wahrscheinlich, dass Chlorverbindungen die Barriere des Lungenepithels schädigen und dadurch das Eindringen von Allergenen erleichtern. Seit 1980 darf das Wasser in Schwimmbädern nach DIN-Norm höchstens 0,3 bis 0,6 mg/l freies und 0,2 mg/l gebundenes Chlor bei einem pH zwischen 6,5 und 7,6 enthalten.
• Haushaltssprays – eindeutige Dosis-Wirkungs-Beziehung: Bei Personen, die mindestens einmal wöchentlich Haushaltssprays benutzten, war das Asthma-Risiko um die Hälfte höher als bei Teilnehmern, die darauf verzichteten; viermal pro Woche Einsatz von Haushaltssprays führte bereits zur Verdoppelung des Asthma-Risikos! [1].
• Reinigungsmittel in den ersten Lebensjahren, vor allem, wenn diese Duftstoffe enthielten: häufiger asthmaartige Atembeschwerden ("wheezing“) und öfter wurde die Diagnose einer Asthmaerkrankung gestellt (versus Haushalten mit einem sparsamen Einsatz) [25].

Literatur

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