Ursachen
Leberinsuffizienz

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Bei der Leberinsuffizienz (Leberversagen) kann man die folgenden Formen unterscheiden:

  • Akutes Leberversagen (ALV; ALF), Ursachen:
    • akute Virushepatitis (HBV) bzw. andere hepatotrope Viren (EBV, CMV, HSV)
    • toxisch induziertes ALV (wg. z. B. äthyltoxische Leberzirrhose. d. h. wg. Alkoholmissbrauch)
    • kryptogene ALV (30-50 % der Ursache des akuten Leberversagen sind unklar; ein Großteil wird autoimmunologisch bedingt sein)
  • Subakutes Leberversagen (SALV; SALF)
  • Chronisches Leberversagen (CLV; CLF)

Es kommt zu einer Zellschädigung der Hepatozyten (Leberzellen), die zu einem massiven Zelltod führt. Dadurch kommt es wiederum zur Einschränkung der Leberfunktion.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung
    • Genetische Erkrankungen
      • Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD; α1-Antitrypsin-Mangel; Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel, AAT-Defizit) – relativ häufige genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, bei der aufgrund eines Polymorphismus (Auftreten mehrerer Genvarianten) zu wenig Alpha-1-Antitrypsin gebildet wird. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren zeigt sich an der mangelnden Hemmung der Elastase, wodurch das Elastin der Lungenalveolen zersetzt wird. Infolgedessen kommt es zur chronisch-obstruktiven Bronchitis mit Lungenemphysem (COPD, progrediente (fortschreitende), nicht vollständig reversible (umkehrbare) Obstruktion (Verengung) der Atemwege). An der Leber führt der Mangel an Proteaseinhibitoren zu einer chronischen Hepatitis (Leberentzündung) mit Übergang zur Leberzirrhose (nicht umkehrbare Schädigung der Leber mit ausgeprägtem Umbau des Lebergewebes).
        Die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) des homozygoten Alpha-1-Antitrypsin-Mangels wird in der europäischen Bevölkerung auf 0,01-0,02 Prozent geschätzt.
      • Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit) – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang mit vermehrter Ablagerung von Eisen als Folge einer erhöhten Eisenkonzentration im Blut mit Gewebeschädigung 
      • Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit) – autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der durch eine oder mehrere Genmutationen der Kupferstoffwechsel in der Leber gestört ist
      • Speicherkrankheiten

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol
  • Drogenkonsum
    • Ecstasy (auch XTC, Molly u. a.) – Methylendioxymethylamphetamin (MDMA); Dosierung im Mittel 80 mg (1-700 mg); gehört strukturell zur Gruppe der Amphetamine 
    • Kokain

Krankheitsbedingte Ursachen

Herzkreislaufsystem (I00-I99)

  • Budd-Chiari-Syndrom – thrombotischer Verschluss der Lebervenen
  • Ischämie (verminderte oder aufgehobene Durchblutung eines Gewebes infolge mangelnder arterieller Zufuhr von Blut) der Leber/Schock
  • Veno-occlusive Disease (Verschluss der Lebervenen)

Infektiöse und parasitäre Krankheiten (A00-B99)

  • Akute Virushepatitis (HBV; akute Leberentzündung durch das Hepatitis-B-Virus) bzw. andere hepatotrope Viren (EBV, CMV, HSV)
  • Bakterielle Infektionen – Auslöser für akut-auf-chronischem Leberversagen (engl. acute-on-chronic liver failure, ACLF) 

Leber, Gallenblase und Gallenwege – Pankreas (Bauchspeicheldrüse) (K70-K77; K80-K87)

  • Hepatitis (Leberentzündung), nicht näher bezeichnet [Hepatitis A, B, C, D, E]
  • Leberzirrhose ‒ bindegewebiger Umbau der Leber, der mit Funktionseinschränkung einhergeht
  • Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) – chronische Entzündung der extra- und intrahepatischen (außerhalb und innerhalb der Leber gelegenen) Gallengänge; in 80 % der Fälle mit einer Colitis ulcerosa assoziiert; Langzeitrisiko für ein cholangiozelluläres Karzinom (bösartiger Tumor der Gallengänge der Leber) liegt bei 7-15 %
  • Schwangerschaftsfettleber

Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (O00-O99)

  • HELLP-Syndrom (H = hemolysis (Hämolyse/Auflösung der Erythrozyten (rote Blutkörperchen) im Blut), EL = elevated liver enzymes (Erhöhung der Leberenzyme), LP = low platelets (Thrombozytopenie/Verminderung der  Blutplättchen)

Verletzungen, Vergiftungen und andere Folgen äußerer Ursachen (S00-T98)

  • Graft-versus-host-Krankheit (Transplantat-Wirt-Reaktion)
  • Schockleber

Medikamente (hepatotoxisch) → Arzneimittel-induzierter Leberschaden

  • Allopurinol
  • Analgetika (inkl. NSAR)
    • Acetylsalicylsäure (ASS), Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Metamizol, Paracetamol* (Acetaminophen), Sulindac
      *Eine nicht-alkoholische Fettleber  (NAFLD)/nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) kann die hepatotoxische Wirkung bestimmter Medikamente, z. B. Paracetamol, verstärken. Für viele potenziell hepatotoxischen Medikamente existieren derzeit jedoch keine belastbaren Daten zum Einfluss auf eine NAFL/NASH, die deren Gebrauch einschränken würden. (starker Konsens) [2]
    • Flupirtin (nicht-opioides Analgetikum) [Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) empfiehlt Rücknahme der Marktzulassung, 2018]
  • Antiarrhythmika – Amiodaron
  • Antibiotika 
    • Aminoglycosidantibiotika (Gentamycin)
    • Aminopenicilline (Amoxicillin) – besonders häufig die Kombination: Amoxicillin und Clavulansäure
    • Clavulansäure
    • Gyrasehemmer – Chinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin
    • Isoxazolylpenicilline (sogenannte Staphylokokken-Penicilline) – Oxacillin
    • Ketolide
    • Lincosamid-Antibiotika (Lincosamide) – Clindamycin
    • Makrolidantibiotika (Makrolide) – Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin
    • Nitroimidazole (Metronidazol)
    • Nitrofurantoin
    • Penicilline (Flucloxacillin)
    • Sulfonamide (Sulfasalazin, Synonym: Salazosulfapyridin)
    • Tetracycline (Doxycyclin, Minocyclin)
    • Trimethoprim/Sulfamethoxazol)
  • Antidepressiva 
    • Dual-serotonerge Antidepressiva (DSA) – Nefazodon
    • Melatonin-Rezeptor-Agonisten (MT1/MT) und Serotonin 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten – Agomelatin; kontrainidiziert bei Patienten ab 75 Jahren
    • Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA) – Mirtazapin
    • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) – Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon
    • Selektive Dopamin- und Noradrenalin- (geringfügig auch Serotonin-) Wiederaufnahmehemmer (NDRI) – Bupropion
    • Trizyklische Antidepressiva (TZA) – Amitriptylin
  • Antiepileptika – Carbamazepin, Valproat
  • Antihistaminika – Cyproheptadin
  • Antihypertensiva – Alphamethyldopa, Nifedipin, Diltiazem, Lisinopril, Fosinopril, Captopril, Enalapril,Verapamil,  Losartan, Irbesartan
  • Antikoagulantien
    • Phenprocoumon (Produktnamen: Marcumar, Falithrom), Clopidogrel 
    • Neue orale Antikoagulantien (NOAK, NOAC; direkte orale Antikoagulantien, DOAK)
      • Direkter Faktor Xa-Inhibitor (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban)
      • Direkter und selektiver Faktor-Xa-Inhibitor (Apixaban)
      • Selektiver Thrombininhibitor (Dabigatran)
  • Antikonvulsiva – Valproinsäure/Valproat, Carbamazepin, Gabapentin, Phenopbarbital, Phenytoin
  • Antimykotika
    • Allylamine (Terbinafin)
    • Ketokonazol (Ketoconazol)
    • Polyen-Makrolakton (Amphotericin, Liposomales Amphotericin B)
  • Antipsychotika (Neuroleptika) – Carbamazepin, Chlorpromazin, Phenobarbital, Phenothiazine, Phenytoin, Risperidon, Valproinsäure
  • Antituberkulostatika – Isoniazid, Pyrazinamid, Rifampicin, Rifabutin
  • α-Methyldopa
  • Checkpointhemmer (Immuncheckpointhemmer, ICI): scheint ein erhöhtes Risiko für Leberversagen zu bestehen [3]
  • Chloralhydrat
  • Disulfiram (INN), auch Tetraethylthiuramdisulfid (TETD)
  • Drogen 
    • Ecstasy (Sammelbezeichnung für eine Vielzahl von Phenylethylaminen)
    • Kokain
  • EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor – Lapatinib
  • Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (Endothelinrezeptorantagonisten) – Ambrisentan, Bosentan
  • HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), nicht näher bezeichnet
  • Hormone 
    • Anabolika (anabole Steroide)
    • Antiöstrogene (Tamoxifen)
    • Östrogene (Ethinylestradiol, Estradiol)
    • Orale Antikonzeptiva, nicht näher bezeichnet
    • Progesteron-Modulator Ulipristal (Ulipristalacetat)
    • Testosteron
  • Immunsuppressiva
    • Azathioprin, Ciclosporin (Cyclosporin A), Daclizumab, Fingolimod, Mercaptopurin, Natalizumab, Teriflunomid
    • Immun-Checkpoint-Inhibitoren gegen PD-1, PD-L1 und CTLA-4
    • Pirfenidon – arzneimittelinduzierter Leberschäden (drug-indiced liver injury, DILI) einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang [2]
  • Intestinaler Entzündungshemmer (Sulfasalzin)
  • Motilinagonist
  • Narkosemittel (Halothan)
  • Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor (Atomoxetin)
  • Orale Antidiabetika – Acarbose
  • Orlistat
  • Petadolex (Pestwurz) [selten]
  • Phytopharmaka – z. B. Kava Kava, Usnea barbata, Schöllkraut
  • Psychotrope Substanzen wie Modafinil [Alkalische Phosphatase ↑, Gamma-GT ↑)
  • Pyrrolizidinalkaloide (sekundärer Pflanzenstoff)
  • Thyreostatika (Thiamazol, Carbimazol)
  • Tyrosinkinaseinhibitoren (TKi) – Bosutinib, Nintedanib
  • Urikostatika (Febuxostat)
  • Vitamine
    • Vitamin B3 (Niacin) > 500 mg/d (NRV: 16 mg; sichere tägliche Höchstmenge für Nicotinsäure liegt bei 10 mg)
  • Virostatika
    • Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – Nevirapin
    • Nukleosid-Analoga (Abacavir, Fialuridin)
    • Proteaseinhibitoren (PI; Proteasehemmer) – Amprenavir, Ritonavir
  • Zytostatika – Anthracycline, Cytarabin, Dacarbazin, Flutamin, Isoniazid, Methotrexat (MTX), Temozolomid (bis hin zum Organversagen)
  • Weiteres – hypertone Kochsalzlösung, Vitamin A-Intoxikation, Thorotrast

Forscher der Universität Island in Reykjavik hatten in ihrer Studie über zwei Jahre sämtliche Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden analysiert. Dabei zeigte sich, dass im Durchschnitt 19 von 100.000 Einwohnern pro Jahr einen Leberschaden durch Medikamente erlitten.
Zu den Medikamenten, die häufig die Leber beeinträchtigen, gehörten neben Paracetamol und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) vor allem Antibiotika. So war die Kombination aus Amoxicillin und Clavulansäure für 22 % der Schäden verantwortlich [1]

Umweltbelastungen – Intoxikationen 

  • Knollenblätterpilz-Intoxikation (Amanitinen)
  • Tetrachlorkohlenstoff

Literatur

  1. Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S.: Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of iceland. Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1419-142
  2. Rote-Hand-Brief zu Esbriet® (Pirfenidon)
  3. Yan YX et al.: Hepatic failure associated with immune checkpoint inhibitors: An analysis of the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System database Cancer Medicine 03 February 2023 https://doi.org/10.1002/cam4.5655
     
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