Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Pathogenese beinhaltet folgende Faktoren:

• hoher Cholesterinanteil in der Gallenflüssigkeit
• lange Verweildauer der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase
• unvollständige Gallenblasenentleerung

Neutrophile Granulozyten (gehören zu den Leukozyten/weiße Blutkörperchen; spezialisierte Immunzellen) tragen dazu bei, dass Gallensteine entstehen: Beim Versuch Kristalle aufzunehmen, sterben diese ab und stülpen ihre DNA (engl. deoxyribonucleic acid; Desoxyribonukleinsäure/Erbinformation) wie ein Netz über die Kristalle. Diese Netze (engl. Neutrophil Extracellular Traps, NETs) umgeben die Kristalle, verklumpen diese und lassen so die Gallensteine entstehen [2].

Hauptort der Steinbildung ist die Gallenblase.

80 % der Gallensteine sind Cholesterinsteine, welche hell und oft groß sind. Cholesterin ist nicht löslich kann nur durch eine ausreichende Menge von Gallensäuren in Lösung gehalten werden – es wird von ihnen „ummantelt“. Besteht ein Missverhältnis zwischen Gallensäuren und Cholesterin – zu wenig Gallensäuren und zu viel Cholesterin – kann es zur Verklumpung von Cholesterinanteilen kommen und es bilden sich Gallensteine.

Schwarze Pigmentsteine entstehen häufig bei chronisch rezidivierenden Hämolysen (Auflösung von roten Blutkörperchen), beispielsweise im Rahmen einer Sichelzellenanämie (med.: Drepanozytose; auch Sichelzellanämie, engl.: sickle cell anemia). Weitere Risikofaktoren für schwarze Pigmentsteine sind eine bestehende Leberzirrhose und ein hohes Lebensalter.

Braune Pigmentsteine entstehen bei bakterieller Zersetzung von Bilirubin (Abbauprodukt des Hämoglobins; hat eine gelb-bräunliche Farbe). Dabei bildet sich das Calciumsalz des Bilirubins, welches die Hauptmasse des Steins ausmacht. Eine bakterielle Besiedlung kommt vor bei Cholangitis (Gallengangsentzündung) und bei Stenosen (Verengungen) der Gallenwege.

Bei Auftreten einer Gallenkolik liegt meistens eine Einklemmung des Gallensteins – entweder durch Migration oder infolge einer De-novo-Bildung bei erweitertem Gallengang – im Ductus cysticus (Gallenblasengang) vor. Kleinere Konkremente können bis in den Ductus choledochus (Hauptgallengang) gelangen (= Choledocholithiasis). Diese bleiben häufig an der Papilla Vateri (Papilla duodeni major; kleine Erhebung mit einem Schließmuskel über der sogenannten Ampulla Vateri, der gemeinsamen Mündung von Hauptgallengang (Ductus choledochus) und Bauchspeicheldrüsengang (Ductus pancreaticus) in den Zwölffingerdarm (Duodenum)) hängen.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung – Gallensteine in der Familie
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: ABCG5
        
      • SNP: rs11887534 im Gen ABCG5
        
        • Allel-Konstellation: CG (2,0-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (7,0-fach)
  • Genetische Erkrankungen
    • Sichelzellenanämie (med.: Drepanozytose; auch Sichelzellanämie, engl.: sickle cell anemia) – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die die Erythrozyten (rote Blutkörperchen) betrifft; sie gehört zur Gruppe der Hämoglobinopathien (Bildung eines irregulären Hämoglobins, dem sogenannten Sichelzellhämoglobin, HbS)
• Ethnische Herkunft – das Vorkommen von Gallensteinen ist bei nordamerikanischen und chilenischen Indianern sowie bei iberostämmigen Chilenen am höchsten, bei Nordamerikanern und Europäern hoch, während es bei Asiaten und Japanern selten ist
• Anatomische Gallengangsanomalien – angeborene Veränderungen der Gallenwege
• Hormonelle Faktoren – Gravidität (Schwangerschaft; erhöhte Cholesterinausscheidung durch Östrogenabbau)

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Zu hohe Kalorienzufuhr
  • Zu fettreiche Ernährung
  • Cholesterinreiche Ernährung
    
  • Hohe Aufnahme von raffinierten Kohlenhydraten
  • Ballaststoffarme Ernährung
  • Zu schnelle Gewichtsreduktion z. B. durch Fasten – kann ebenfalls über die Mobilisation von Gewebscholesterin zu Gallensteinen führen. Etwa 10 bis 20 % dieser Personen entwickeln Gallensteine
  • Gewichtsschwankungen – normalgewichtige Männer, deren Gewicht stark schwankt, haben ein erhöhtes Risiko, ein symptomatisches Gallensteinleiden zu bekommen [1]
• Körperliche Aktivität
  
  • Mangelnde sportliche Aktivität – kann zu Übergewicht führen
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)

Krankheitsbedingte Ursachen

• Chronische Hämolyse – Auflösung von roten Blutkörperchen, die zu Abbauprodukten führt – ebenfalls Pigmentsteine
• Diabetes mellitus
• Erkrankungen des Ileums – „Krummdarm“, Teil des Dünndarms –, welche zu einem gestörten enterohepatischen Kreislauf führen, z. B. Enteritis, Morbus Crohn
• Parasitäre Erkrankungen der Gallenwege – häufiger in Asien als in Deutschland, führt zu Pigmentsteinen
• Schwere Lebererkrankungen wie beispielsweise alkoholische Leberzirrhose, primär biliäre Cholangitis/Gallenwegsentzündung (PBC, Synonyme: nichteitrige destruierende Cholangitis; früher primär biliäre Zirrhose), chronische intrahepatische Cholestase (Gallenstau) 

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Hyperlipoproteinämie (Fettstoffwechselstörung) – Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie

Medikamente

• Ciclosporin (Cyclosporin A) – Arzneistoff, der die Immunabwehr unterdrückt, indem es das Enzym Calcineurin hemmt
• Ceftriaxon (Antibiotikum)
• Colestyramin (Anionenaustauscherharz) – Wirkstoff aus der Gruppe der Lipidsenker, der hauptsächlich zur Senkung der Cholesterolwerte im Blut verwendet wird
• Clofibrat (Lipidsenker) – senkt die VLDL-Synthese in der Leber
• Octreotid – synthetisches Analogon des Peptidhormons Somatostatin, das als Arzneistoff
• Östrogene – z. B. Anti-Baby-Pille, Hormonpräparate u. a. mit Östrogen
  Beachte: Nutzen-Risiko-Abwägung einer östrogenbasierten Hormontherapie zur Prävention von Gallensteinen: Hierbei sollte das erhöhte Risiko für Gallenblasensteine und biliäre Symptome durch Östrogene berücksichtigt werden.

Operationen

• Dünndarmresektion (Ileum) – Gallesalze werden dann nur eingeschränkt aufgenommen

Weitere Ursachen

• Künstliche Ernährung
• Schneller Gewichtsverlust

Literatur

1. Tsai CJ, Leitzmann MF, Willett WC, Giovannucci EL.: Weight cycling and risk of gallstone disease in men. Arch Intern Med. 2006 Nov 27;166(21):2369-74.
2. Muñoz LE et al.: Neutrophil Extracellular Traps Initiate Gallstone Formation Immunity August 15, 2019 doi:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.07.002