Ursachen
Fettleber (Steatosis hepatis)

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Normalerweise enthält die Leber weniger als 5 Prozent Fett.

Durch das erhöhte Angebot von Triglyceriden (Neutralfette) im Serum werden diese vermehrt in der Leber eingelagert (Leberverfettung). Wenn mehr als die Hälfte der Hepatozyten (Leberzellen) Fetttropfen enthalten, spricht man von einer Fettleber, was zu einer leichten bis mäßigen Hepatomegalie (Lebervergrößerung) führt.

Man kann dabei zwischen einer makrovesikulären und mikrovesikulären Steatose unterscheiden. Damit wird die Größe der Fetttropfen in den Hepatozyten beschrieben. Der makrovesikuläre Typ der Steatose resultiert aus der Diskrepanz zwischen Synthese und/oder Transport von Lipiden aus den Hepatozyten. Der mikrovesikuläre Typ der Steatose gilt als möglicher Vorläufer der makrovesikulären Steatose. Er wird als Folge eines schweren hepatozytären Schadens verstanden, als Resultat einer gestörten Beta-Oxidation von Fettsäuren (oxidativer Abbau von Fettsäuren zu Acetyl-CoA) [5, 6].

Des Weiteren wird eine nicht-alkoholische Fettleber (NAFL; NAFLE; NAFLD, "nonalcoholic fatty liver disease") von sekundären Steatosen unterschieden (s. u.).

Es sind auch kryptogene Formen der Steatosis hepatis beschrieben worden, die sich nicht sicher den bekannten Ursachen zuordnen lassen.

Eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Fettleber spielen Fettzellen, Eisen und Insulin. Eisen kann die Verfügbarkeiten des schützenden Hormons ApoE einschränken. Dieses Hormon spielt eine Rolle in der Fettregulation und Insulinresistenz [9]. 

Die Steatosis hepatis kann zusätzlich von einer Entzündung begleitet sein (Fettleberhepatitis). Dazu soll u. a. das intestinale Mikrobiom (Darmmikobiom; Dysbiose/Gleichgewichtsstörung der Darmflora) beitragen, was wohl auch Entzündungszellen in der Darmwand aktivieren kann.

Ätiologie (Ursachen) der nicht-alkoholischen Fettleber

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung [4]:
    • In Familien von Patienten mit NAFLD finden sich häufig weitere Familienmitglieder mit NAFLD (familiäre Häufung)
    • Zwillingsstudien belegen eine Häufung von NASH bei monozygoten (eineiigen) Zwillingen gegenüber dizygoten (zweieiigen) Zwillingen [102]; 3.
    • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
      • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
        • Gene: PNPLA3
        • SNP: rs738409 im Gen PNPLA3
          • Allel-Konstellation: CC (3,2-fach; erhöhtes Risiko einer alkoholischen Fettleber; erhöhtes Leberfett)
          • Allel-Konstellation: CG (1,79-fach; erhöhtes Leberfett, Risiko einer alkoholischen Fettleber)
          • Allel-Konstellation: GG (niedriges Fettleberrisiko)
  • Ethnische Herkunft –  Lateinamerikaner sind häufiger betroffen als Afroamerikaner. Kaukasier nehmen hinsichtlich des ethnischen Risikos eine Mittelposition ein.

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Zu hohe Kalorienzufuhr, vor allem bei kohlenhydratreicher Ernährung
      • Eine erhöhte Fructoseaufnahme gilt als eigenständiger Risikofaktor für eine nicht-alkoholbedingte Fettlebererkrankung (NAFLD).
        Auch kann eine überhöhte Fructosezufuhr aufgrund der Fructose-induzierten ATP-Depletion (Entleerung der Energiespeicher) die hepatische Inflammation (chronische Entzündungen in der Leber) fördern [1].
    • zu viel tierisches Protein – Untersuchungen zeigen, dass vor allem bei älteren Menschen mit Übergewicht eine Ernährung, die viel tierisches Protein enthält, mit einem erhöhten Risiko für eine nicht-alkoholische Fettleber assoziiert ist [8].
    • Schneller Gewichtsverlust
    • Die sich bei Hunger entwickelnde Fettleber beruht auf einem Proteinmangel (Eiweißmangel) bei kohlenhydratreicher Ernährung (Kwashiorkor)
  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol (Frau: ≥ 10 g/d, Mann: ≥ 20 g/d); um eine nicht-alkoholbedingte Fettlebererkrankung (NAFLD) von einer alkoholischen Fettleber (AFL; ALD) oder Mischformen zu unterscheiden, kann ein täglicher Alkoholgrenzwert von 10 g bei der Frau und 20 g beim Mann angenommen werden. Bei höheren täglichen Alkoholmengen kann eine alkoholische Fettleber nicht sicher ausgeschlossen werden [4]
  • Körperliche Aktivität
    • Bewegungsmangel
    • > 10 Stunden sitzen/Tag und unabhängig davon, wie viel Sport getrieben wird [7] (möglicherweise wg. höherer Kalorienaufnahme)
  • Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas); Prävalenz (Krankheitshäufigkeit): 30-100 %
  • Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor
    Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
    • Männer < 94 cm
    • Frauen < 80 cm
    Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: 102 cm bei Männern und 88 cm bei Frauen.

Krankheitsbedingte Ursachen (= metabolische Risikofaktoren)

  • Chronische Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung)
  • Colitis ulcerosa – chronische, schubweise verlaufende Entzündung des Dickdarms
  • Diabetes mellitus Typ II
  • Herzinsuffizienz (Herzschwäche)
  • Hyperlipidämie (Fettstoffwechselstörung) (erhöhte Triglycerid- und erniedrigte HDL-Cholesterinspiegel)
  • Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Insulinresistenz (verminderte Wirksamkeit des körpereigenen Insulins an den Zielorganen Skelettmuskulatur, Fettgewebe und Leber) → Insulin- und Glucosespiegel ↑ → fehlende Lipolysehemmung → Freisetzung von freien Fettsäuren (FFS) (aus Fettgewebs- und Muskelzellen) ↑ → de novo-Lipogenese ("Fettneubildung") in der Leber ↑ (= 1. Schritt zur Steatosis hepatis)
  • Metabolisches Syndrom – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) und Nüchterninsulin-Serumspiegels (Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin). Des Weiteren ist häufig auch eine Koagulationsstörung (vermehrte Gerinnungsneigung), mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien nachzuweisen
  • Morbus Cushing – Gruppe von Erkrankungen, die zum Hyperkortisolismus (Hypercortisolismus; Überangebot von Cortisol) führen
  • Polyzystisches Ovar-Syndrom (PCO-Syndrom) – Symptomenkomplex, der durch eine hormonelle Funktionsstörung der Ovarien (Eierstöcke) gekennzeichnet ist.
  • Psoriasis (Schuppenflechte) [3]
  • Subklinische Inflammation (engl. "silent inflammation") – permanente systemische Inflammation (Entzündung, die den gesamten Organismus betrifft), die ohne klinische Symptomatik verläuft

Mikrovesikuläre Steatose

Ursachen

  • Schwangerschaft

Ätiologie der sekundären Lebersteatose (modifiziert nach [2])

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung
    • Genetische Erkrankungen
      • Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit) – autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der durch eine oder mehrere Genmutationen der Kupferstoffwechsel in der Leber gestört ist

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Mangelernährung
    • Totale parenterale Ernährung – Infusionprogramm, bei dem der Patient mit allen notwendigen Makro- und Mikronährstoffen über das Blutgefäßsystem (para enteral = neben dem Darm) versorgt wird; dabei wird der Verdauungstrakt komplett umgangen

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Akute Schwangerschaftsfettleber
  • Darmerkrankungen
    • Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
    • Zöliakie (gluteninduzierte Enteropathie)
  • HELLP-Syndrom (H = hemolysis (Hämolyse/Auflösung der Erythrozyten (rote Blutkörperchen) im Blut), EL = elevated liver enzymes (Erhöhung der Leberenzyme), LP = low platelets (Thrombozytopenie/Verminderung der Blutplättchen) – Sonderform der Präeklampsie, die mit Blutbildveränderungen einhergeht und lebensgefährliche Verläufe annehmen kann/Komplikation bei Schwangerschaftsbluthochdruck
  • Hepatitis C (V. a. Genotyp 3) [makrovesikuläre Leberzellverfettung]
  • Jamaikanische Brechkrankheit – tritt auf nach dem Verzehr einer unreifen Pflaumenart
  • Kurzdarmsydrom
  • Stoffwechselstörungen
    • Abetalipoproteinämie (seltene, autosomal-rezessiv vererbte Fettstoffwechselstörung)
    • Cholesterolesterspeichererkrankung (CESD)
    • Familiäre Hyperlipidämie
    • Glykogenosen
    • Hereditäre Fruktoseintoleranz
    • Hypobetalipoproteinämie
    • Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase-Mangel (LCAT-Mangel; seltener, autosomal-rezessiv vererbter Enzymdefekt des extrazellulären Cholesterinstoffwechsel)
    • LCAT-Mangel
    • Lipodystrophie
    • Morbus Wilson (Kupferspeicherkrankheit)
    • Weber-Christian-Syndrom
  • Reye-Syndrom – akute Enzephalopathie (krankhafte Veränderung des Gehirns) mit gleichzeitiger Fettleberhepatitis (Fettleberentzündung) nach einem durchgemachten viralen Infekt bei Kleinkindern; tritt durchschnittlich eine Woche nach dem Abklingen der vorhergegangenen Erkrankung auf

Medikamente (makrovaskuläre Verfettung)

  • Amiodaron
  • Antiretrovirale Medikamente (ART)
  • Calciumantagonisten
  • Hormone
    • Steroide – Glucocorticoide
    • Synthetische Östrogene
    • Tamoxifen
  • Vitamin A (in toxischen Konzentrationen*)
  • Zytostatika – Methotrexat [Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH)]

* Generell ist eine Vitamin A-Toxizität mit der langfristigen Einnahme von Dosen des Vitamins verbunden, die die empfohlene Tagesdosis um das 10-fache übersteigen – 8.000-10.000 Mikrogramm oder 25.000-33.000 IE pro Tag.

Medikamente (mikrovaskuläre Verfettung)

  • Acetylsalicylsäure (ASS)
  • MDMA (Amphetamine)
  • Valproinsäure
  • Tetracyclin
  • Nukleosidanaloga
  • Didanosin
  • Stavudin
  • Valproinsäure

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

  • Antimon
  • Bariumsalze
  • Borate
  • Chromate
  • Kupfer
  • Phosphor
  • Petrochemische Erzeugnisse – Mineralöle etc.

Weiteres

  • Zusammensetzung des Darmmikrobioms?

Literatur

  1. Nseir W, Nassar F, Assy N (2010): Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 16 (21): 2579-2588.
  2. Soresi M, Giannitrapani L, Florena AM, et al.: Reliability of the bright liver echo pattern in diagnosing steatosis in patients with cryptogenic and HCV-related hypertransaminasaemia. Clin Radiol 2009; 64: 1181-7
  3. Roberts KK, Cochet AE, Lamb PB, Brown PJ, Battafarano DF, Brunt EM, Harrison SA: The prevalence of NAFLD and NASH among patients with psoriasis in a tertiary care dermatology and rheumatology clinic. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Dec 18. doi: 10.1111/apt.13042
  4. S2k-Leitlinie: Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen. (AWMF-Registernummer: 021-025), Februar 2015 Langfassung
  5. Cusi K: Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications. Gastroenterology 2012; 142:711-725
  6. Tilg H, Moschen AR: Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010; 52:1836-1846
  7. Ryu S et al.: Relationship of sitting time and physical activity with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2015, online 14. September; doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.010
  8. European Association for the Study of the Liver: Diet high in animal protein is associated with non-alcoholic fattyliver disease in overweight people. Science Daily April 2017
  9. Britton LJ et al.: Iron Inhibits the Secretion of Apolipoprotein E in Cultured Human Adipocytes. cmgh 8 June 2018 doi: https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2018.04.005

Leitlinien

  1. S2k-Leitlinie: Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen. (AWMF-Registernummer: 021-025), Februar 2015 Langfassung
     
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