Granulozyten-Cytoplasma-Antikörper (ANCA)

Granulozyten-Cytoplasma-Antikörper (ANCA; antineutrophile cytoplasmatische Antikörper) sind Autoantikörper gegen intrazelluläre (innerhalb der Zelle gelegene) Bestandteile neutrophiler Granulozyten (bestimmter weißer Blutkörperchen) und Monozyten (bestimmter Abwehrzellen). Klinisch relevant sind vor allem Antikörper gegen Proteinase 3 (PR3-ANCA) und Myeloperoxidase (MPO-ANCA). Sie werden in der klinischen Labordiagnostik vor allem zur Abklärung ANCA-assoziierter Vaskulitiden (Gefäßentzündungen) eingesetzt, insbesondere bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (bestimmter Gefäßentzündung mit knötchenförmigen Entzündungsherden), mikroskopischer Polyangiitis (MPA) (bestimmter Kleingefäßentzündung) und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) (bestimmter Gefäßentzündung mit vermehrten eosinophilen Abwehrzellen) [1-6].

Die frühere alleinige Unterscheidung nach indirekter Immunfluoreszenz (spezieller Antikörper-Nachweismethode) in cANCA- und pANCA-Muster ist diagnostisch nicht ausreichend. Nach aktueller Konsensuslage (fachlicher Übereinstimmung) sollen bei klinischem Verdacht auf GPA oder MPA hochwertige antigen-spezifische Immunoassays (Antikörper-Testverfahren) für PR3-ANCA und MPO-ANCA als primäre Teststrategie eingesetzt werden. Die indirekte Immunfluoreszenz bleibt ergänzend relevant, insbesondere bei diskrepanten Befunden (widersprüchlichen Ergebnissen), atypischen Mustern, geringer Vortestwahrscheinlichkeit oder speziellen Fragestellungen [1, 2].

Synonyme

• ANCA
• Antineutrophile cytoplasmatische Antikörper
• Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies
• Granulozyten-Cytoplasma-Antikörper
• Autoantikörper gegen neutrophile Granulozyten
• PR3-ANCA
• MPO-ANCA
• cANCA
• pANCA

Das Verfahren

Benötigtes Material

• Serum
• Plasma ist methodenabhängig möglich, sofern vom Labor validiert

Vorbereitung des Patienten

• Keine spezielle Vorbereitung erforderlich
• Nüchternblutabnahme ist nicht erforderlich
• Bei Verlaufskontrollen sollte die Blutentnahme möglichst unter vergleichbaren klinischen Bedingungen erfolgen

Störfaktoren

• Glucocorticoide (Kortisonpräparate), Rituximab, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil und andere immunsuppressive Therapien (behandlungen zur Dämpfung des Immunsystems) können ANCA-Titer im Verlauf vermindern; dies ist kein rein analytischer Störfaktor, sondern Ausdruck der Krankheits- und Therapieaktivität.
• Infektionen, insbesondere Endokarditis (Herzinnenhautentzündung), Tuberkulose (Schwindsucht), HIV-Infektion, Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Infektion und andere chronische Infektionen, können ANCA-positive Befunde imitieren oder begleiten.
• Arzneimittelinduzierte ANCA-positive Vaskulitiden sind unter anderem für Propylthiouracil, Hydralazin, Minocyclin, Levamisol-kontaminiertes Kokain und bestimmte andere Medikamente beschrieben.
• Antinukleäre Antikörper können in der indirekten Immunfluoreszenz pANCA-ähnliche Muster vortäuschen.
• Atypische pANCA-Muster treten bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (dauerhaft entzündlichen Darmerkrankungen) und autoimmunen Lebererkrankungen (durch Fehlsteuerung des Immunsystems bedingten Lebererkrankungen) auf; sie sind nicht gleichzusetzen mit MPO-ANCA.
• Hämolyse (Zerfall roter Blutkörperchen), ausgeprägte Lipämie (starke Blutfetttrübung), starke Ikterusproben (stark gelb verfärbte Blutproben), unsachgemäße Lagerung und wiederholtes Einfrieren/Auftauen können immunologische Messverfahren methodenabhängig beeinträchtigen.
• Ein isolierter ANCA-Nachweis ohne passende Klinik besitzt eine begrenzte Aussagekraft und darf nicht allein zur Diagnose (Feststellung) einer ANCA-assoziierten Vaskulitis verwendet werden.

Methode

• Antigen-spezifische Immunoassays für PR3-ANCA und MPO-ANCA, z. B. Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), Chemilumineszenz-Immunoassay (CLIA), Fluoreszenz-Enzym-Immunoassay oder Multiplex-Immunoassay
• Indirekte Immunfluoreszenz auf ethanol- und formalinfixierten neutrophilen Granulozyten zur Musterbeurteilung, insbesondere cANCA, pANCA und atypische ANCA-Muster
• Bei klinisch hochgradigem Verdacht und negativem Erstbefund ist eine ergänzende Testung mit einer alternativen Methode oder eine Wiederholung im Verlauf sinnvoll

Normbereiche (je nach Labor)

Normbereiche sind methoden- und laborabhängig. Numerische Ergebnisse werden je nach Testsystem in U/ml, IU/ml, RU/ml, CU, Index oder ratioähnlichen Einheiten angegeben und sind zwischen verschiedenen Herstellern nicht direkt austauschbar.

Indikationen

• Verdacht auf Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)
  • Chronische Rhinosinusitis (dauerhafte Entzündung von Nase und Nasennebenhöhlen), Otitis media (Mittelohrentzündung), subglottische Stenose (Verengung unterhalb der Stimmbänder), pulmonale Rundherde (rundliche Herde in der Lunge), Kavernen (Hohlraumbildungen), Hämoptysen (Bluthusten), alveoläre Hämorrhagie (Blutung in die Lungenbläschen), Glomerulonephritis (Nierenkörperchenentzündung), palpable Purpura (tastbare Hautblutungen), Mononeuritis multiplex (Entzündung mehrerer einzelner Nerven)
• Verdacht auf mikroskopische Polyangiitis (MPA)
  • Rapid progressive Glomerulonephritis, pulmorenales Syndrom (gleichzeitige Lungen- und Nierenbeteiligung), alveoläre Hämorrhagie, interstitielle Lungenerkrankung (Erkrankung des Lungenzwischengewebes), systemische Entzündungszeichen (den ganzen Körper betreffende Entzündungszeichen)
• Verdacht auf eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
  • Asthma bronchiale (anfallsartige Atemwegserkrankung), chronische Rhinosinusitis, nasale Polypen (Schleimhautwucherungen der Nase), Eosinophilie (Vermehrung eosinophiler weißer Blutkörperchen), Lungeninfiltrate (entzündliche Lungenverdichtungen), Neuropathie (Nervenschädigung), kardiale Beteiligung (Herzbeteiligung), Glomerulonephritis
• Abklärung einer rapid progressiven Glomerulonephritis
• Abklärung eines pulmorenalen Syndroms
• Abklärung einer diffusen alveolären Hämorrhagie
• Differentialdiagnostik nekrotisierender Kleingefäßvaskulitiden (unterscheidende Diagnostik absterbender Entzündungen kleiner Blutgefäße)
• Abklärung möglicher arzneimittelinduzierter ANCA-positiver Vaskulitiden
• Ergänzende Diagnostik bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder autoimmunen Lebererkrankungen nur bei spezifischer Fragestellung; keine Routine-Screeningindikation
• Verlaufskontrolle bei bekannter ANCA-assoziierter Vaskulitis nur in Kombination mit Klinik, Organbefunden und Entzündungsparametern

Interpretation

Erhöhte Werte

• PR3-ANCA
  • Typische Assoziation (Verknüpfung) mit Granulomatose mit Polyangiitis
  • Erhöhtes Rezidivrisiko (Rückfallrisiko) bei PR3-ANCA-positiver Erkrankung im Vergleich zu MPO-ANCA-positiver Erkrankung beschrieben
  • cANCA-Muster in der indirekten Immunfluoreszenz sind häufig PR3-ANCA-assoziiert, aber nicht beweisend
• MPO-ANCA
  • Typische Assoziation mit mikroskopischer Polyangiitis und renal-limitierter pauci-immuner Glomerulonephritis (auf die Niere begrenzter, immunologisch wenig ablagerungsreicher Nierenkörperchenentzündung)
  • Bei eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis häufiger als PR3-ANCA nachweisbar, jedoch nur bei einem Teil der Patienten
  • pANCA-Muster in der indirekten Immunfluoreszenz ist häufig MPO-ANCA-assoziiert, aber nicht beweisend
• Doppelpositive Befunde
  • PR3-ANCA und MPO-ANCA gleichzeitig positiv sind ungewöhnlich und sprechen differentialdiagnostisch unter anderem für arzneimittelinduzierte Vaskulitis, Infektion, unspezifische Polyautoimmunität (gleichzeitige mehrere Autoimmunreaktionen) oder methodische Interferenz (messmethodische Störung)
  • Zusätzlich ist bei pulmorenalem Syndrom eine Anti-GBM-Erkrankung abzuklären
• Atypische ANCA
  • Vorkommen bei Colitis ulcerosa (chronischer Dickdarmentzündung), seltener Morbus Crohn (chronischer Darmentzündung), autoimmuner Hepatitis (durch Fehlsteuerung des Immunsystems bedingter Leberentzündung), primär sklerosierender Cholangitis (chronischer Entzündung der Gallenwege) und weiteren Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch Fehlsteuerung des Immunsystems)
  • Meist keine spezifische Aussage für ANCA-assoziierte Vaskulitis
• Infektiöse und entzündliche Differentialdiagnosen
  • Endokarditis, chronische bakterielle Infektionen, Tuberkulose, HIV-Infektion, Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Infektion und andere chronische Infektionen können ANCA-positive Konstellationen verursachen oder eine Vaskulitis imitieren
• Arzneimittelassoziierte Konstellationen
  • Propylthiouracil, Hydralazin, Minocyclin, Levamisol-kontaminiertes Kokain und weitere Medikamente können ANCA-positive Vaskulitiden auslösen

Erniedrigte Werte

• ANCA sind qualitativ negativ oder quantitativ unterhalb des methodischen Grenzwerts.
• Ein negativer ANCA-Befund schließt eine ANCA-assoziierte Vaskulitis nicht sicher aus, insbesondere bei EGPA, lokalisierter GPA, renal-limitierter Vaskulitis oder bereits begonnener immunsuppressiver Therapie.
• Sinkende ANCA-Titer können unter Therapie mit abnehmender Krankheitsaktivität einhergehen, erlauben aber allein keine sichere Aussage über Remission (Zurückgehen der Erkrankung) oder Rezidivfreiheit (Rückfallfreiheit).

Spezifische Konstellationen

• ANCA und Diagnose
  • ANCA-Befunde sind diagnostische Hilfsparameter und müssen immer mit Anamnese (Krankengeschichte), klinischem Befund, Organmanifestationen (Organbeteiligungen), Urinbefund, Nierenfunktion, Bildgebung und gegebenenfalls Histologie (Gewebeuntersuchung) korreliert werden.
• ANCA und Krankheitsaktivität
  • Ein Titeranstieg kann einem Rezidiv vorausgehen, ist aber nicht ausreichend spezifisch, um allein eine Therapieeskalation (Therapieausweitung) zu begründen.
• ANCA und Klassifikation
  • Die ACR/EULAR-Kriterien 2022 sind Klassifikationskriterien für Studienpopulationen und ersetzen nicht die klinische Diagnose im Einzelfall.
• ANCA und EGPA
  • EGPA ist häufiger ANCA-negativ als GPA oder MPA; ANCA-positive EGPA zeigt häufiger vaskulitische Manifestationen wie Glomerulonephritis und Neuropathie, während ANCA-negative EGPA häufiger eosinophile Organmanifestationen, insbesondere kardiale Beteiligung, aufweisen kann.

Weiterführende Diagnostik

• Basislabor bei Verdacht auf ANCA-assoziierte Vaskulitis
  • Kleines Blutbild, Differentialblutbild, CRP, BSG, Kreatinin, Cystatin C, eGFR, Elektrolyte, Leberparameter, Albumin, Lactatdehydrogenase, Urinstatus, Urinsediment, Albumin-Kreatinin-Quotient oder Protein-Kreatinin-Quotient im Urin
• Nephrologische Abklärung (nierenärztliche Abklärung)
  • Urinmikroskopie auf dysmorphe Erythrozyten (verformte rote Blutkörperchen) und Erythrozytenzylinder (Zellabgüsse aus roten Blutkörperchen)
  • Quantifizierung der Proteinurie (Messung der Eiweißausscheidung im Urin)
  • Nierenbiopsie (Gewebeentnahme aus der Niere) bei Verdacht auf pauci-immune nekrotisierende Glomerulonephritis, sofern klinisch vertretbar
• Immunologische Differentialdiagnostik
  • Anti-GBM-Antikörper, antinukleäre Antikörper, Anti-dsDNA-Antikörper, Komplement C3/C4, Kryoglobuline, Rheumafaktor, CCP-Antikörper, Immunglobuline
• Infektiologische Differentialdiagnostik
  • Blutkulturen bei Fieber oder Endokarditisverdacht
  • Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Serologie, HIV-Test, Tuberkulose-Diagnostik bei entsprechender Konstellation
• EGPA-spezifische Diagnostik
  • Eosinophilenzahl, Gesamt-IgE, Troponin, NT-proBNP, Echokardiographie (Herzultraschall) und kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) (Kernspintomographie des Herzens) bei Verdacht auf kardiale Beteiligung
• Medizingerätediagnostik und Histologie
  • Computertomographie (CT) (Röntgenschichtuntersuchung) des Thorax (Brustkorbs) bei pulmonaler Beteiligung
  • Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Diagnostik bei sinonasaler Beteiligung (Beteiligung von Nase und Nasennebenhöhlen)
  • Bronchoskopie (Lungenspiegelung) mit bronchoalveolärer Lavage (Spülung der kleinen Atemwege) bei Verdacht auf diffuse alveoläre Hämorrhagie oder Infektion
  • Biopsie (Gewebeprobe) aus betroffenem Organ, insbesondere Niere, Haut, Lunge, Nerv oder Hals-Nasen-Ohren-Region, wenn diagnostisch erforderlich und vertretbar

Klinische Hinweise

• ANCA sollten nicht als Screeningtest bei unspezifischen Beschwerden ohne klinischen Vaskulitisverdacht eingesetzt werden.
• Die höchste diagnostische Aussagekraft besteht bei hoher Vortestwahrscheinlichkeit, insbesondere bei pulmorenalem Syndrom, rapid progressiver Glomerulonephritis, diffuser alveolärer Hämorrhagie oder typischen HNO-/Lungen-/Nierenmanifestationen.
• PR3-ANCA und MPO-ANCA sind klinisch aussagekräftiger als die alleinige Beschreibung cANCA oder pANCA.
• Ein positiver ANCA-Befund beweist keine Vaskulitis.
• Ein negativer ANCA-Befund schließt eine Vaskulitis nicht sicher aus.
• Therapieentscheidungen dürfen nicht allein auf ANCA-Titerveränderungen gestützt werden.
• Bei Verdacht auf Organbedrohung, insbesondere rapid progressive Glomerulonephritis oder alveoläre Hämorrhagie, ist eine sofortige fachärztliche Abklärung erforderlich.

Literatur

1. Bossuyt X, Cohen Tervaert JW, Arimura Y, Blockmans D, Flores-Suárez LF, Guillevin L et al.: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(11):683-692. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2017.140
2. Moiseev S, Cohen Tervaert JW, Arimura Y, Bogdanos DP, Csernok E, Damoiseaux J et al.: 2020 international consensus on ANCA testing beyond systemic vasculitis. Autoimmun Rev. 2020;19(9):102618. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102618
3. Robson JC, Grayson PC, Ponte C, Suppiah R, Craven A, Judge A et al.: 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):315-320. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221795
4. Suppiah R, Robson JC, Grayson PC, Ponte C, Craven A, Khalid S et al.: 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):321-326. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221796
5. Grayson PC, Ponte C, Suppiah R, Robson JC, Craven A, Judge A et al.: 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology Classification Criteria for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):309-314. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221794
6. Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirmer JH, Berti A, Blockmans D, Cid MC et al.: EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2024;83(1):30-47. https://doi.org/10.1136/ard-2022-223764
7. Chung SA, Langford CA, Maz M, Abril A, Gorelik M, Guyatt G et al.: 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(8):1088-1105. https://doi.org/10.1002/acr.24634