Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Bei circa 85 % der Fälle handelt es sich beim Ösophaguskarzinom um Plattenepithelkarzinome. Das Plattenepithelkarzinom tritt in der Speiseröhre meist in Höhe des Hals- und Brustbereichs auf.

Bei 15 % liegen Adenokarzinome (Barrett-Karzinom) vor, die sich überwiegend im unteren Anteil des Ösophagus (Speiseröhre) befinden. Ursprung des Adenokarzinom des Ösophagus sind vermutlich Zellen, die von der Kardia des Magens (Magenmund) in den Ösophagus gelangt sind, wenn bei der Operation kein Barrett-Ösophagus nachweisbar ist. Eine ausführliche „Multiomics“-Untersuchung, die die Ursache des Krebswachstums in der Aktivierung der Krebsgene c-Myc und HNF4A sieht, konnte dieses belegen [10].

In den westlichen Industrieländern ist das Plattenepithelkarzinom seltener geworden, da immer weniger Menschen rauchen. Das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus entfällt heute zu 80 % aller Erkrankungen auf ärmere Länder.

Vorläufer des Adenokarzinoms ist der Barrett-Ösophagus (Synonym: Allison-Johnstone-Syndrom); dieses entsteht auf der metaplastischen Schleimhaut auf der Grundlage eines ösophagealen Ulcus pepticum.

Die Refluxösophagitis hat folgenden drei Ursachen:

1. Die Magensäuresekretion ist so groß, dass die Ösophagusperistaltik diese nicht mehr bewältigen kann
   
2. Die Ösophagusperistaltik ist so beeinträchtigt, dass sie nicht mal die normale Magensäuresekretion zurückführen kann
   
3. Der Ösophagussphinkter (unterer Schließmuskel der Speiseröhre) ist insuffizient (verschließt nicht mehr ausreichend).
   

Meist liegt eine Kardiainsuffizienz (unzureichende Verschlussfunktion, dadurch kann saurer Magensaft in den unteren Speiseröhrenabschnitt zurückfließen (Reflux) und eine Entzündung verursachen) zugrunde. Häufig steht die Erkrankung auch in Verbindung mit einer axialen Hiatushernie (Gleithernie wg. Zwerchfellbruch): Fast alle Patienten mit Refluxösophagitis (Speiseröhrenentzündung wg. Reflux) haben eine solche Hernie, aber nur 10 % aller Patienten mit einer axialen Hernie zeigen Symptome der Refluxösophagitis.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern
  
  • Es gibt Genvarianten, die mit den Barrett-Krankheiten in Zusammenhang [5]
• Sozioökonomische Faktoren – niedriger sozioökonomischer Status 

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Zu geringer Fischkonsum; inverse Korrelation zwischen Fischkonsum und Erkrankungsrisiko [3]
  • Nitrosamin-Exposition
    Geräucherte und gepökelte sowie nitrat- und nitritreiche Lebensmittel
    Nitrat ist eine potenziell toxische Verbindung: Nitrat wird im Körper durch Bakterien (Speichel/Magen) zu Nitrit reduziert. Nitrit ist ein reaktives Oxidans, das bevorzugt mit dem Blutfarbstoff Hämoglobin reagiert und diesen in Methämoglobin umwandelt. Des Weiteren bilden Nitrite (unter anderem auch enthalten in gepökelten Wurst- und Fleischwaren sowie gereiftem Käse) mit sekundären Aminen (enthalten in Fleisch- und Wursterzeugnissen, Käse und Fisch) Nitrosamine, die genotoxisch und mutagen wirken.
    Die tägliche Aufnahme von Nitrat erfolgt in der Regel zu circa 70 % durch den Verzehr von Gemüse (Feld- und Kopfsalat, Grün-, Weiß- und Chinakohl, Kohlrabi, Spinat, Radieschen, Rettich, Rote Bete), 20 % aus Trinkwasser (Stickstoffdünger) und 10 % aus Fleisch und Fleischwaren sowie Fisch.  
    
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen; Mangelzustände an Vitamin A, Molybdän und Zink sollen ebenfalls einen Einfluss auf die Entstehung haben
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol (insb. konzentrierter Alkohol (≥ 30 Volumenprozent)); erhöht das Risiko für Plattenepithelkarzinome des Ösophagus
    
  • Tabak (Rauchen) [1, 2]; erhöht das Risiko für Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs
• Drogenkonsum
  • Rauchen von Opiaten
  • Betelnüsse (Betelnuss kauen)/Betelnussalkaloide; erhöht das Risiko für Plattenepithelkarzinome des Ösophagus
• Heißgetränke (> 65 °C) [4, 9] 
  
  • heißen Tee zu trinken und gleichzeitig zu rauchen oder Alkohol zu konsumieren, erhöht bei chinesischen Männern das Risiko auf ein Ösophaguskarzinom auf das 5-fache [7]
    Beachte: Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) stufte 2016 sehr heiße Getränke (über 65 °C) als "wahrscheinlich karzinogen" ein.
• Psycho-soziale Situation
  • Hoher Arbeitsstress:  + 112 % Ösophaguskarzinom (Speiseröhrenkrebs) [8]
• Adipositas (Übergewicht) – insbesondere die stammbetonte Adipositas; erhöht das Risiko für Adenokarzinome des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs
  
• Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor
  Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
  
  • Männer < 94 cm
  • Frauen < 80 cm
  Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern und < 88 cm bei Frauen.

Krankheitsbedingte Ursachen

• Barrett-Ösophagus (Synonym: Allison-Johnstone-Syndrom) – Ausbildung eines ösophagealen Ulcus pepticum auf der metaplastischen Schleimhaut; kann Vorläufer eines Adenokarzinoms sein
• Gastroösophageale Refluxkrankheit (Synonyme: GERD, Gastro-oesophageal reflux disease; Gastroesophageal Reflux Disease (GERD); Gastroösophageale Refluxkrankheit (Refluxkrankheit); Gastroösophagealer Reflux; Reflux-Ösophagitis; Refluxkrankheit; Refluxösophagitis; peptische Ösophagitis) – entzündliche Erkrankung der Speiseröhre (Ösophagitis), die durch den krankhaften Rückfluss (Reflux) von saurem Magensaft und anderen Mageninhalten hervorgerufen wird; erhöht das Risiko für Adenokarzinome des Ösophagus
• Howel-Evans-Syndrom (Tylosis) – palmo-plantare Hyperkreatose/Bildung von Hornschwielen an Händen und Füßen; extrem seltene Erkrankung der Haut; sehr hohe Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus (40-100 % Penetranz)
• Infektion mit Papilloma-Virus 16 (HPV 16) bzw. Helicobacter pylori
  
• Ösophagusachalasie – Funktionsstörung des unteren Ösophagussphinkters (Speiseröhrenmuskulatur), mit der Unfähigkeit zu erschlaffen; es handelt sich dabei um eine neurodegenerative Erkrankung, bei der Nervenzellen des Plexus myentericus absterben. Im Endstadium der Erkrankung ist die Kontraktionsfähigkeit der Östophagusmuskulatur irreversibel geschädigt, mit der Folge, dass Nahrungsbestandteile nicht mehr in den Magen transportiert werden und durch Übertritt in die Trachea (Luftröhre) zu pulmonalen Funktionsstörungen führen. Bis zu 50 % der Patienten leiden an pulmonalen ("lungenbedingten") Funktionseinschränkungen als Folge chronischer Mikroaspirationen (Eindringen von kleinen Mengen Materials z. B. Speisereste in die Lunge).
  Typische Symptome der Achalasie sind: Dysphagie (Schluckstörung), Regurgitation (Wiederhochkommen von Speise), Husten, gastroösophagealer Reflux (Rückfluss von Magensäure in die Speiseröhre), Dyspnoe (Atemnot), Thoraxschmerz (Brustschmerzen) und Gewichtsverlust; als sekundäre Achalasie ist sie meistens Folge einer Neoplasie (bösartige Neubildung), z. B. eines Kardiakarzinoms (Mageneingangskrebs); eine Achalasie erhöht das Risiko für Plattenepithel- und Adenokarzinome des Ösophagus.
• Parodontitis – Nachweis von Tannerella forsythia  in der Mundflora war mit einem um 21 % erhöhten Risiko auf ein Adenokarzinom des Ösophagus (EAC) verbunden; Porphyromonas gingivalis wurde häufiger bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) [6]
• Plummer-Vinson-Syndrom (Synonyme: Sideropenische Dysphagie, Paterson-Brown-Kelly-Syndrom) – Symptomenkomplex trophischer Störungen (Schleimhautdefekte, Mundwinkelrhagaden (Einrisse im Mundwinkel), brüchige Nägel und Haare, Zungenbrennen und Dysphagie (Schluckbeschwerden) durch größere Schleimhautdefekte), die speziell durch Eisenmangel ausgelöst werden. Die Erkrankung ist Risikofaktor für die Entwicklung eines Ösophaguskarzinoms.
• Zöliakie (gluteninduzierte Enteropathie) – chronische Erkrankung der Dünndarmmukosa (Dünndarmschleimhaut), die auf einer Überempfindlichkeit gegen das Getreideeiweiß Gluten beruht; Einfluss auf die Entstehung des Ösophaguskarzinoms ist bislang nicht geklärt

Röntgenstrahlen

• Zustand nach Radiatio (Strahlentherapie) im Hals-Thorax-Bereich; dosisabhängige Risikoerhöhung für ein späteres Ösophaguskarzinom
  

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Aufnahme von Aflatoxinen, Nitrosaminen oder Betelnüssen
• Säure- und Laugenverätzung (→ Narbenstenosen)
• Zustand nach Neoplasien (bösartigen Neubildungen) des Kopf-Hals-Bereiches

Literatur

1. Deutsches Krebsforschungszentrum. Tabakatlas Deutschland 2015. Heidelberg
2. Secretan B, Straif K, Baan R et al.: A review of human carcinogens – Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1033-4.
3. Yu XF, Zou J, Dong J: Fish consumption and risk of gastrointestinal cancers: A meta-analysis of cohort studies. World J Gastroenterol. 2014 Nov 7;20(41):15398-412. doi: 10.3748/wjg.v20.i41.15398.
4. Loomis D et al.: Carcinogenicity of drinking coffee, mate, and very hot beverages. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30239-X
5. Gharahkhani P et al.: Genome-wide association studies in oesophageal adenocarcinoma and Barrett’s oesophagus: a large-scale meta-analysis. Lancet Oncology Published online August 12, 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30240-6
6. Peters BA et al.: Oral Microbiome Composition Reflects Prospective Risk for Esophageal Cancers. Cancer Res. 2017 Dec 1;77(23):6777-6787. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1296.
7. Yu C et al.: Effect of Hot Tea Consumption and Its Interactions With Alcohol and Tobacco Use on the Risk for Esophageal Cancer: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. 2018. doi: 10.7326/M17-2000
8. Yang T et al.: Work stress and the risk of cancer: A meta-analysis of observational studies. Int J Cancer 2018 https://doi.org/10.1002/ijc.31955
9. Islami F et al.: A prospective study of tea drinking temperature and risk of esophageal squamous cell carcinoma. IJC 20 March 2019 https://doi.org/10.1002/ijc.32220
10. Nowicki-Osuch K et al.: Molecular phenotyping reveals the identity of Barrett’s esophagus and its malignant transition. Science 2021;373(6556):760-767 doi: 10.1126/science.abd1449