Lipoprotein (a)-Erhöhung (Hyperlipoproteinämie) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Reduktion des gesamten atherosklerotischen kardiovaskulären Risikos (Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch Arterienverkalkung) bei erhöhter Lipoprotein(a)-Konzentration (Lp(a)) [1, LL1].
• Konsequente Behandlung aller modifizierbaren kardiovaskulären Risikofaktoren, insbesondere LDL-Cholesterin, arterielle Hypertonie (Bluthochdruck), Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), Rauchen, Adipositas (starkes Übergewicht) und Bewegungsmangel [1, LL1].
• Erreichen des risikoadaptierten LDL-Cholesterin-Zielwertes; Lp(a) und LDL-Cholesterin tragen unabhängig voneinander zum atherosklerotischen kardiovaskulären Risiko bei [1, LL1].
• Vermeidung weiterer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit bereits manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (durch Arterienverkalkung bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankung) (ASCVD) [1, LL1].
• Bei streng selektierten Patienten mit progredienter (fortschreitender) kardiovaskulärer Erkrankung: deutliche Senkung der Lp(a)-Belastung mittels Lipoproteinapherese entsprechend der Indikation des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) [LL2].

Therapieempfehlungen

Eine erhöhte Lipoprotein(a)-Konzentration ist überwiegend genetisch determiniert und durch Lebensstilmaßnahmen praktisch nicht relevant zu senken. Sie ist ein unabhängiger kausaler Risikofaktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen sowie für die kalzifizierende Aortenklappenstenose (verkalkungsbedingte Verengung der Aortenklappe) [1, LL1].

Nach dem 2025 Focused Update der European Society of Cardiology (ESC) und European Atherosclerosis Society (EAS) beginnt das kardiovaskuläre Risiko bereits bei Lp(a)-Werten oberhalb von etwa 30 mg/dl (62 nmol/l) zuzunehmen. Eine Lp(a)-Konzentration > 50 mg/dl (> 105 nmol/l) gilt als klinisch relevanter Risikomodifikator (Faktor zur Anpassung der Risikoeinschätzung) und kann insbesondere bei moderatem Risiko oder im Bereich therapeutischer Entscheidungsschwellen zu einer höheren Risikoeinstufung führen [LL1].

Beachte: Für Lp(a) existiert derzeit kein evidenzbasierter therapeutischer Zielwert. mg/dl und nmol/l dürfen wegen der unterschiedlichen Größe der Apolipoprotein(a)-Isoformen nicht mit einem festen Faktor ineinander umgerechnet werden [1].

Die Behandlung stützt sich auf folgende Pfeiler:

• Konsequente Senkung des LDL-Cholesterins entsprechend dem individuellen kardiovaskulären Gesamtrisiko. Eine erhöhte Lp(a)-Konzentration ist kein Grund, eine indizierte Statintherapie zu vermeiden, auch wenn Statine Lp(a) nicht senken und die Konzentration teilweise geringfügig erhöhen können [1, 4, LL1].
• Optimierung sämtlicher weiterer modifizierbarer Risikofaktoren einschließlich Blutdruck, Glucosestoffwechsel (Zuckerstoffwechsel), Körpergewicht, körperlicher Aktivität und Nikotinkarenz (Rauchverzicht) [1, LL1].
• Keine spezifische Mikronährstoff- oder Supplementtherapie: Für Vitamine, Nahrungsergänzungsmittel oder andere Mikronährstoffe besteht keine gesicherte Evidenz für eine klinisch relevante Senkung von Lp(a) oder des dadurch bedingten kardiovaskulären Risikos [1, LL1].
• Lipoproteinapherese bei streng definierter Indikation und progredienter kardiovaskulärer Erkrankung [1, 9, LL2].
• Lp(a)-spezifische Arzneimittel wie Pelacarsen, Olpasiran, Lepodisiran und Muvalaplin befinden sich in der klinischen Entwicklung. Eine spezifische medikamentöse Lp(a)-senkende Therapie ist derzeit nicht zugelassen [5-9].

LDL-Cholesterinsenkung bei erhöhter Lipoprotein(a)-Konzentration

Da derzeit keine zugelassene spezifische medikamentöse Lp(a)-Therapie zur Verfügung steht, besteht die wichtigste pharmakologische Strategie in der konsequenten Reduktion des übrigen ApoB-haltigen Lipoproteinrisikos, insbesondere des LDL-Cholesterins [1, LL1].

Die 2025 aktualisierten ESC/EAS-Leitlinien haben die LDL-Cholesterin-Zielwerte der Leitlinie von 2019 bestätigt [LL1]:

Zur Risikobestimmung werden bei hierfür geeigneten Personen SCORE2 bzw. SCORE2-OP anstelle des früheren SCORE-Systems verwendet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus kann SCORE2-Diabetes zur Anwendung kommen. SCORE2 bzw. SCORE2-OP sind nicht zur Risikoneuberechnung bei bereits bestehender ASCVD oder unter laufender lipidsenkender Therapie vorgesehen [LL1].

Die LDL-Cholesterinsenkung erfolgt risikoadaptiert mit Statinen. Bei unzureichender Zielwerterreichung bzw. Statinintoleranz (Unverträglichkeit von Statinen) kommen nichtstatinbasierte LDL-Cholesterin-senkende Arzneimittel mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen, insbesondere Ezetimib, PCSK9-Inhibitoren und Bempedoinsäure, zum Einsatz. Inclisiran ist eine weitere wirksame LDL-Cholesterin-senkende Therapieoption; der definitive Nachweis einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch Inclisiran steht bislang aus [LL1].

Effekte verfügbarer lipidsenkender Therapien auf Lipoprotein(a)

Lipoproteinapherese

Die Lipoproteinapherese bewirkt eine unmittelbare, deutliche Reduktion der Lp(a)-Konzentration. Nach einer einzelnen Behandlung kann Lp(a) um etwa 60-75 % gesenkt werden; aufgrund des anschließenden Wiederanstiegs liegt die zeitgemittelte Reduktion bei regelmäßiger wöchentlicher Behandlung niedriger [1, 9].

Nach der Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses kann eine LDL-Apherese bei isolierter Lp(a)-Erhöhung in Deutschland nur durchgeführt werden bei [LL2]:

• isolierter Lp(a)-Erhöhung > 60 mg/dl,
• LDL-Cholesterin im Normbereich und
• gleichzeitig klinisch und durch bildgebende Verfahren dokumentierter progredienter kardiovaskulärer Erkrankung, insbesondere
  • koronarer Herzkrankheit (Erkrankung der Herzkranzgefäße) KHK),
  • peripherer arterieller Verschlusskrankheit (Durchblutungsstörung der Becken- und Beinarterien) oder
  • zerebrovaskulärer Erkrankung (Erkrankung der hirnversorgenden Blutgefäße).

Der Indikationsstellung muss eine ergänzende kardiologische bzw. angiologische und lipidologische Beurteilung vorausgehen [LL2].

Beachte: Aus der Dokumentation muss nachvollziehbar hervorgehen, dass keine Therapiealternativen bestehen und die Lp(a)-Apherese somit eine Ultima-ratio-Behandlung darstellt [LL2].

Die Höhe der Lp(a)-Konzentration allein stellt somit keine Indikation zur Lipoproteinapherese dar.

PCSK9-Inhibitoren

Die monoklonalen PCSK9-Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab senken neben dem LDL-Cholesterin auch Lp(a) im Mittel um etwa 25-30 % [2-4].

• In der FOURIER-Studie betrug die mediane Lp(a)-Reduktion unter Evolocumab 26,9 %. Patienten mit höheren Ausgangswerten hatten ein höheres kardiovaskuläres Risiko und tendenziell einen größeren absoluten Nutzen der PCSK9-Hemmung [2].
• Analysen der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie zeigten, dass die unter Alirocumab erzielte Lp(a)-Senkung unabhängig von der LDL-Cholesterinsenkung mit einer Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert war [3].

Diese Befunde belegen jedoch nicht, dass PCSK9-Inhibitoren allein wegen einer isolierten Lp(a)-Erhöhung eingesetzt werden sollten. Ihre Anwendung richtet sich nach der zugelassenen Indikation zur LDL-Cholesterinsenkung bzw. Reduktion des kardiovaskulären Risikos [1, LL1].

Zukünftige spezifische medikamentöse Therapie der Lipoprotein(a)-Erhöhung

Mehrere Wirkstoffe greifen unmittelbar in die Synthese bzw. Bildung von Apolipoprotein(a) und Lp(a) ein und erreichen wesentlich stärkere Lp(a)-Reduktionen als bisher verfügbare lipidsenkende Arzneimittel. Bislang ist jedoch keiner dieser Wirkstoffe zur spezifischen Lp(a)-Senkung zugelassen. Entscheidend bleibt der Nachweis, dass die ausgeprägte Lp(a)-Senkung auch zu einer Reduktion harter kardiovaskulärer Endpunkte führt [1, LL1].

Pelacarsen: In einer Phase-II-Studie bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und Lp(a) ≥ 60 mg/dl führte Pelacarsen dosisabhängig zu mittleren Lp(a)-Reduktionen von 35-80 % [5]. In der 2026 publizierten randomisierten Lp(a)FRONTIERS-APHERESIS-Studie bei 51 deutschen Patienten unter regelmäßiger Lipoproteinapherese reduzierte Pelacarsen 80 mg alle vier Wochen die placeboadjustierte Lp(a)-Konzentration nach 52 Wochen um 72 % und verminderte den Bedarf an Lipoproteinapheresen erheblich [9].

Olpasiran: In der Phase-II-Studie OCEAN(a)-DOSE wurden bei Patienten mit bestehender ASCVD dosisabhängige placeboadjustierte Lp(a)-Reduktionen von etwa 70 % bis nahezu 100 % erreicht [6].

Lepodisiran: In der Phase-II-Studie ALPACA mit 320 Patienten betrug die placeboadjustierte zeitgemittelte Lp(a)-Reduktion zwischen Tag 60 und 180 bei der höchsten untersuchten Dosis etwa 94 %. Die Wirkung war über viele Monate anhaltend [7].

Muvalaplin: Das oral verfügbare Molekül verhinderte in einer Phase-II-Studie die Bildung intakter Lp(a)-Partikel und senkte Lp(a), abhängig von der verwendeten Messmethode, placeboadjustiert um bis zu 85,8 % [8].

Beachte: Die ausgeprägte biochemische Lp(a)-Senkung durch diese neuen Wirkstoffe darf bis zum Nachweis einer Reduktion klinischer kardiovaskulärer Ereignisse nicht mit einem gesicherten klinischen Nutzen gleichgesetzt werden. Eine spezifische medikamentöse Lp(a)-senkende Therapie ist derzeit nicht zugelassen [1, 9, LL1].

Weitere Hinweise

• Die Lp(a)-Konzentration ist zu mehr als 90 % genetisch determiniert; Ernährung, Gewichtsabnahme und körperliche Aktivität verändern den Lp(a)-Wert selbst im Regelfall nur geringfügig [1].
• Lebensstilmaßnahmen bleiben dennoch essenziell, da sie das Gesamtrisiko über Blutdruck, Glucosestoffwechsel, LDL-Cholesterin, Triglyceride, Körpergewicht und weitere Risikofaktoren reduzieren [1, LL1].
• Eine erhöhte Lp(a)-Konzentration kann insbesondere bei Patienten mit ansonsten moderatem Risiko bzw. nahe einer therapeutischen Entscheidungsschwelle zu einer höheren kardiovaskulären Risikoeinstufung führen [LL1].
• Eine isolierte medikamentöse Erhöhung des HDL-Cholesterins ist kein Therapieziel; HDL-Cholesterin besitzt keinen etablierten pharmakologischen Zielwert zur Reduktion des ASCVD-Risikos [LL1].
• Bei erhöhter Lp(a)-Konzentration und kalzifizierender Aortenklappenstenose besteht bislang keine zugelassene Lp(a)-spezifische Pharmakotherapie zur Hemmung der Progression der Klappenerkrankung (Erkrankung einer Herzklappe) [1].

Literatur

1. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG et al.: Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-3946. doi: 10.1093/eurheartj/ehac361
2. O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP et al.: Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk. Circulation. 2019;139(12):1483-1492. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184
3. Szarek M, Bittner VA, Aylward P et al.: Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J. 2020;41(44):4245-4255. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa649
4. Xie S, Galimberti F, Olmastroni E et al.: Effect of lipid-lowering therapies on lipoprotein(a) levels: a comprehensive meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2025;408:120420. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.120420
5. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I et al.: Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-255. doi: 10.1056/NEJMoa1905239
6. O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B et al.: Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-1864. doi: 10.1056/NEJMoa2211023
7. Nissen SE, Ni W, Shen X et al.: Lepodisiran – A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392(17):1673-1683. doi: 10.1056/NEJMoa2415818
8. Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM et al.: Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025;333(3):222-231. doi: 10.1001/jama.2024.24017
9. Parhofer KG, Julius U, Herzog AL et al.: Pelacarsen and lipoprotein(a) apheresis in secondary prevention: the Lp(a)FRONTIERS APHERESIS trial. Eur Heart J. 2026;47(25):3284-3294. doi: 10.1093/eurheartj/ehag073

Leitlinien, Referenzwerte und Protokolle

1. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE et al.: 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf190. ESC-Leitlinienseite [LL1]
2. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA): Richtlinie zu Untersuchungs- und Behandlungsmethoden der vertragsärztlichen Versorgung (Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung), Anlage I: Ambulante Durchführung der Apheresen als extrakorporales Hämotherapieverfahren. G-BA-Richtlinie [LL2]