Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Ursachen einer Polyneuropathie (PNP) sind mannigfaltig:

• genetisch (hereditäre Neuropathien)
• nutritiv (Folsäure oder Vitamin B12-Mangel)
• entzündlich/infektiös (z. B. Borreliose)
• metabolisch (z. B. diabetische Polyneuropathie)
• immunvermittelt (z. B. Guillain-Barré-Syndrom (GBS))
• vaskulär (z. B. Vaskulitiden)
• tumorassoziiert (z. B. Plasmozytom)
• toxisch (z. B. Alkohol-assoziierte Polyneuropathie oder  Chemotherapie-induzierte Neuropathie (CIN)/Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIPN))
• idiopathisch

Man kann unterscheiden zwischen Noxen, die primär die Nervenzelle, also das Motoneuron oder das Spinalganglienneuron, angreifen und anderen, die Prozesse in der Nervenfaser (Axon und Schwann-Zelle) stören.

Die Alkohol-assoziierte Polyneuropathie beruht auf eine Mangelernährung (u. a. auch Mangel an B-Vitaminen) und den toxischen Einflüssen von Alkohol sowie deren Abbauprodukte wie Acetaldehyde.

Die Chemotherapie-induzierte Neuropathie (CIN) führt zu Schäden der den Spinalganglien und peripheren Nerven und beginnt typischerweise mit sensiblen Ausfallsymptomen sowie Schmerzen.

In der Regel wird unter einer Polyneuropathie eine Erkrankung der großkalibrigen Nervenfasern verstanden. Davon abzugrenzen ist die Small-Fiber-Neuropathie, bei der ausschließlich kleinkalibrigen Nervenfasern betroffen sind.

Beispielhaft für die Pathogenese einer Polyneuropathie s. u. diabetische Polyneuropathie.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Erkrankungen
  • Hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ I (HMSN I; vom Englischen "Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies" (HNPP); Synonyme: Morbus Charcot-Marie-Tooth (CMT), engl. Charcot-Marie-Tooth disease) – chronisch verlaufende Neuropathie, die autosomal-dominant vererbt wird und zu motorischen und sensiblen Ausfällen führt
  • Morbus Fabry (Synonyme: Fabry-Krankheit oder Fabry-Anderson-Krankheit) – X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die auf einem Defekt im Gen für das Enzym Alpha-Galaktosidase A beruht, die zu einer progredienten Akkumulation des Sphingolipids Globotriaosylceramid in den Zellen führt; mittleres Manifestationsalter: 3-10 Jahre; Frühsymptome: intermittierende Brennschmerzen, eine verminderte oder fehlende Schweißproduktion sowie gastrointestinale Probleme; unbehandelt kommt es im weiteren Verlauf zu einer zunehmenden Nephropathie (Nierenerkrankung) mit Proteinurie (erhöhte Ausscheidung von Eiweiß mit dem Urin) und fortschreitender Niereninsuffizienz (Nierenschwäche) sowie einer hypertrophen Kardiomyopathie (HCM; Erkrankung des Herzmuskels, der durch eine Verdickung der Herzmuskelwände gekennzeichnet ist).
  • Small Fiber Neuropathien (SFN) – Untergruppe der Neuropathien, in der in erster Linie die sogenannten "Small Fiber", also die kleinkalibrigen Nervenfasern, betroffen sind

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Lebensmitteln mit Acrylamid (Gruppe-2A-Karzinogen) – entsteht beim Frittieren, Grillen und Backen; wird zur Herstellung von Polymeren und Farbstoffen verwendet; Acrylamid wird metabolisch zu Glycidamid aktiviert, einem genotoxischen ("erbgutschädigenden") Metaboliten
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum 
  
  • Alkohol (= Alkohol-assoziierte Polyneuropathie) → sensible Symptome, wie beispielsweise Taubheitsgefühle, Stechen oder Gangunsicherheit; Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) von 20-70 % unter chronischen Alkoholikern
  • Tabak (Rauchen); mäßig ausgeprägte Assoziation zwischen Rauchen und einer diabetischen peripheren Neuropathie (DPN) [1]
    
• Drogenkonsum
  • Lachgas (durch chronischen Missbrauch mit der Partydroge Lachgas)
• Schlechte Einstellung des Glucose-Serumspiegels (Blutzuckerwerte) (bei diabetischer Polyneuropathie)

Krankheitsbedingte Ursachen

Blut, blutbildende Organe – Immunsystem (D50-D90)

• Perniziöse Anämie – Blutarmut aufgrund von Vitamin B12-Mangel
• Porphyrie bzw. akute intermittierende Porphyrie (AIP); genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Patienten mit dieser Krankheit weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Auslöser einer Porphyrieattacke, die einige Tage, aber auch Monate dauern kann, sind Infektionen, Medikamente oder Alkohol. Das klinische Bild dieser Anfälle präsentiert sich als akutes Abdomen oder als neurologische Ausfälle, die einen letalen Verlauf nehmen können. Die Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierende neurologische und psychiatrische Störungen. Im Vordergrund steht häufig eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Nausea (Übelkeit), Erbrechen oder Obstipation (Verstopfung) verursacht sowie eine Tachykardie (zu schneller Herzschlag: > 100 Schläge pro Minute) und ein labiler Hypertonus (Bluthochdruck).
• Sarkoidose (Synonyme: Morbus Boeck; Morbus Schaumann-Besnier) – systemische Erkrankung des Bindegewebes mit Granulombildung

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

• Amyloidose – extrazelluläre ("außerhalb der Zelle") Ablagerungen von Amyloiden (abbauresistente Proteine), die u. a. zu einer Kardiomyopathie (Herzmuskelerkrankung), Neuropathie (Erkrankung des peripheren Nervensystems) und Hepatomegalie (Lebervergrößerung) führen können
  
• Folsäure-Mangel
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
• Vitamin B12-Mangel

Herzkreislaufsystem (I00-I99)

• Vaskulitis (Gefäßentzündung) – Symptome: u. a. Hauteffloreszenzen

Infektiöse und parasitäre Krankheiten (A00-B99)

• Borreliose – Infektionskrankheit, die durch Bakterien verursacht wird und durch Zecken auf den Menschen übertragen wird; Symptome: u. a. Erythema chronicum migrans
• HIV-Infektion
• Lepra – chronische tropische Infektionskrankheit durch das Bakterium Mycobacterium leprae; Symptome: u. a. Depigmentierungen

Muskel-Skelett-System und Bindegewebe (M00-M99) 

• Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) – ehemals Wegenersche Granulomatose genannt – nekrotisierende (Gewebe absterbende) Vaskulitis (Gefäßentzündung) der kleinen bis mittelgroßen Gefäße (Kleingefäßvaskulitiden), welche mit einer Granulombildung (Knötchenbildung) in den oberen Atemwegen (Nase, Nasennebenhöhlen, Mittelohr, Oropharynx) sowie den unteren Atemwegen (Lunge) einhergeht
• Sjögren-Syndrom (SS; Gruppe der Sicca-Syndrome) (Synonyme: Sicca-Syndrom) – Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen, die zu einer chronisch-entzündlichen Erkrankung bzw. Zerstörung der exokrinen Drüsen führt, wobei die Speichel- und Tränendrüsen am häufigsten betroffen sind; es kann auch Lunge, Nieren und das Nervensystem betreffen

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• Leukämie (Blutkrebs)
• Lymphome – bösartige Vermehrung des lymphatischen Gewebes
• Paraneoplastische Syndrome (z. B. Myelom, Leukämie) – verschiedenste Symptome, die durch einen bösartigen Tumor entstehen können
• Plasmozytom – generalisierte Erkrankung mit übermäßiger Bildung von malignen Plasmazellen

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Alkoholabusus (Alkoholabhängigkeit)
• Charcot-Marie-Tooth (CMT) – neuromuskuläre Erkrankung (erblich), die zur Degeneration der Muskeln führt
• Chemotherapieinduzierte periphere Neuropathie (engl. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)
• Chronische Polyneuritis – entzündlich verursachte Erkrankung mehrerer Nerven
• Critical illness neuropathy – Neuropathie (Erkrankung des peripheren Nervensystems), die im Rahmen der Therapie schwerstkranker Patienten auftreten kann.
• Diabetische Neuropathie – Schädigung multipler Nerven (Polyneuropathie), die als Komplikation eines bestehenden Diabetes mellitus entsteht; ca. 50 % der Diabetiker entwickeln im Verlauf eine Polyneuropathie
• Engpassneuropathie (periphere Nervenerkrankung) durch Nervenkompression
• Guillain-Barré-Syndrom (GBS; Synonyme: Idiopathische Polyradikuloneuritis, Landry-Guillain-Barré-Strohl-Syndrom); zwei Verlaufsformen: akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie bzw. chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (Erkrankung des peripheren Nervensystems); idiopathische Polyneuritis (Erkrankungen mehrerer Nerven) der spinalen Nervenwurzeln und peripheren Nerven mit aufsteigenden Lähmungen und Schmerzen; tritt meist nach Infektionen auf
• Neuroborreliose – durch Borreliose bedingte Krankheitserscheinungen des Nervensystems
• Neuropathie (Erkrankung des peripheren Nervensystems) mit distal-symmetrischen Verteilungstyp:
  
  • toxische Polyneuropathie durch Alkohol oder Medikamente
  • Mangel-Neuropathie infolge von Vitamin-B-Mangel oder Malabsorption

Symptome und abnorme klinische und Laborbefunde, die anderenorts nicht klassifiziert sind (R00-R99)

• Urämie (Auftreten harnpflichtiger Substanzen im Blut oberhalb der Normwerte)

Medikamente → toxische Polyneuropathie

• Antiinfektiva – Chinolone/Fluorchinolone/Gyrasehemmer (Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Lomefloxacin, Levofloxacin, Ofloxacin), Chloroquin (D), Dapson (A), Dideoxycytidin, Isoniazid, Nitrofurantoin (A), Metronidazol (A), Thalidomid
• Antiarrhythmika – Amiodaron (G), Flecainid (A), Procainamid (D)
• Antirheumatika und Immunsuppressiva – Chloroquin, Colchicin, Gold, Tacrolimus
• Bortezomib (Proteasom-Inhibitor) (A)
• Digoxin (Herzglykoside) (A)
• Gold (G)
• Hydralazin (Antihypertonika) (A)
• Immuncheckpointinhibitoren (wie z. B. Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab) → akute inflammatorische demyelinisierende oder axonale Polyneuropathien (AIDP [akute entzündliche demyelinisierende Polyradikuloneuropathie]/ASMAN [akute sensomotorische axonale Neuropathie]/AMN [Adrenomyeloneuropathie]) und CIDP
• Immunmodulatoren  – Tacrolimus (D)
• Immunsuppressiva – Leflunomid (A)
• Interferon-α (A)
• Levodopa (Antiparkinsonikum)  (A)
• Lithium (A)
• Meformin wg. Vitamin b12-Mangel
• Psychiatrische Medikation und Sedativa – Disulfiram, Lithium
• Phenytoin (A)
• Reverse Transkriptase-Inhibitoren 
• Statine (A) 
• Thalidomid (A)
• TNF-α-Antagonisten (D)
• Tuberkulostatikum – Isoniazid (A)
• Vitamin-B6-Überdosierung (A)
• Zytostatika (Chemotherapie-induzierte Neuropathie (CIN)/Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIPN)) – Doxorubicin (A),  Etoposid (A), Gemcitabin (A), Ifosfamid (A), Platin(derivate) (A), Cisplatin, Vincristin, Vincaalkaloide (A), Taxane (A; z. B. Paclitaxel)), Taxol (A) oder Proteasomen-Inhibitoren

Legende: A = axonal; D = demyelinisierend; G = gemischt axonal-demyelinisierend

Operationen

• Organtransplantationen → dysimmune Neuropathien

Umweltbelastungen – Intoxikationen (Vergiftungen) → toxische Polyneuropathie 

• Arsen
• Kohlenwasserstoffe
• Schwermetalle wie Blei, Thallium, Quecksilber 
• Schwefelkohlenstoff
• Trichlorethylen
• Triorthokresylphosphat (TKP)
• Wismut (wg. Wismut-haltigem Dentalmaterial oder bei langdauernder Behandlung mit Wismut-Präparaten)

Literatur

1. Clair C et al.: The Effect of Cigarette Smoking on Diabetic Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Gen Intern Med, online 7. Mai 2015; doi: 10.1007/s11606-015-3354-y