Radioimmuntherapie (kombinierte Strahlentherapie und Immuncheckpointinhibition)

Die Radioimmuntherapie (Bestrahlungs-/Immuntherapie-Kombination) bezeichnet in der modernen klinischen Onkologie (Krebsmedizin) die Kombination aus Strahlentherapie (Bestrahlungstherapie) (Radiotherapie, ggf. Radiochemotherapie) und Immuncheckpointinhibition (Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern), typischerweise über PD-1 (programmed cell death 1) oder PD-L1 (programmed death-ligand 1). Ziel ist eine Verstärkung der lokalen Tumorkontrolle (Tumorkontrolle) und/oder der systemischen Tumorabwehr (Abwehr im ganzen Körper) durch immunmodulatorische Effekte (Beeinflussung des Immunsystems) der Bestrahlung und die Aufhebung tumorinduzierter Immunsuppression (Immunschwäche) [1].

Begriffsklärung: Abzugrenzen ist dies von der nuklearmedizinischen Radioimmuntherapie (Radionuklid-gekoppelte Antikörpertherapie) im engeren Sinn. Der vorliegende Artikel verwendet den in der Strahlentherapie/Onkologie etablierten Begriff im Sinn von Radiotherapie plus Immuncheckpointinhibitor (Checkpointhämmer) [1].

Historische Meilensteine:

Radiotherapie (Bestrahlungstherapie) als zentrale kurative Modalität (heilendes Verfahren) bei soliden Tumoren mit direkter Tumorzellschädigung (Schädigung von Tumorzellen) (DNA-Schäden) und immunologischer Mitwirkung (Freisetzung von Tumorantigenen (Tumormerkmalen), Zytokinen (Botenstoffen), Gefahrensignalen) [1].
Mit der Etablierung der Immuncheckpointtherapie (Immuntherapie mit Checkpoint-Hemmern) wurde der Synergismus (Zusammenwirken) mit radiogenen Immunphänomenen (Immunreaktionen) klinisch systematisch untersucht und in mehreren Entitäten (Tumorarten) in kurativen Konzepten (heilenden Behandlungskonzepten) implementiert [1].
Die klinische Evidenz (Studienlage) zeigt, dass nicht die reine Addition, sondern Therapiesequenz, Timing (Zeitplanung) und Patientenselektion entscheidend sind [1].

Zielsetzung und Wirkweise

Zielsetzung:

Verbesserung der lokoregionären Kontrolle (Kontrolle im Tumorbereich und der Umgebung) bei lokal fortgeschrittenen Tumoren.
Reduktion von Fernmetastasen (Tochtergeschwülsten) durch systemische Immunaktivierung (Aktivierung des Immunsystems) und Konsolidierung (Stabilisierungstherapie) nach Lokaltherapie (lokaler Behandlung) [1-4].
Erhöhung des krankheitsfreien Überlebens und/oder Gesamtüberlebens in kurativen Behandlungspfaden (heilenden Behandlungswegen), abhängig von Entität (Tumorart), Stadium (Krankheitsstadium) und Sequenz (Reihenfolge) [2-6].

Wirkweise:

Radiotherapie-induzierte Immunmodulation: Bestrahlung führt neben direkter Zytotoxizität (Zellabtötung) zu immunologisch relevanten Veränderungen im Tumormikromilieu (Tumorumgebung), inklusive Antigenfreisetzung (Freisetzung von Erkennungsmerkmalen) und proinflammatorischer Signale (entzündungsfördernder Signale), die eine T-Zell-Antwort (Abwehrreaktion) begünstigen können [1].
Immuncheckpointinhibition: PD-1/PD-L1-Blockade verstärkt antitumorale T-Zell-Antworten durch Aufhebung inhibitorischer Signale im Tumor-Immunsynapsenraum (Kontaktzone zwischen Tumor und Immunzellen).
Sequenz- und Timing-Effekt: In mehreren Entitäten (Tumorarten) hat sich die sequenzielle Immuncheckpointinhibition nach Abschluss der Radiochemotherapie als wirksam erwiesen (Konsolidierung/Erhaltung) [2, 3]. In anderen Settings ist eine simultane plus sequenzielle Strategie erfolgreich belegt (z. B. Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs)) [4].
Tumorlast und Biomarker: Tumorlastreduktion (Verringerung der Tumormasse) vor Beginn der Immuntherapie sowie biomarkerbasierte Selektion (Auswahl anhand Biomarkern) werden als potenziell relevante Erfolgsfaktoren diskutiert; prädiktive Biomarker (Vorhersagemarker) sind jedoch entitätsabhängig und nicht universell übertragbar [1].

Indikationen (Anwendungsgebiete)

Nicht resezierbares nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (nicht operabler nichtkleinzelliger Lungenkrebs), Stadium III: Durvalumab als Konsolidierung nach platinbasierter Radiochemotherapie ohne Progression (Fortschreiten) (PACIFIC-Konzept) [2].
Limited-stage kleinzelliges Lungenkarzinom (lokal begrenzter kleinzelliger Lungenkrebs): Durvalumab als sequenzielle Erhaltung nach Radiochemotherapie (ADRIATIC-Konzept) [3].
Lokal fortgeschrittenes Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs), Hochrisiko: Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie und anschließender Erhaltung (KEYNOTE-A18) [4].
Ösophaguskarzinom (Speiseröhrenkrebs)/gastroösophagealer Übergang (Speiseröhren-Magen-Übergang): Adjuvantes Nivolumab nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und R0-Resektion (vollständige Tumorentfernung) bei pathologischer Resterkrankung (Resttumor) (CheckMate 577) [5].
Hochrisiko kutanes Plattenepithelkarzinom (Haut-Plattenepithelkrebs): Adjuvantes Cemiplimab nach Resektion (Operation) und adjuvanter Radiotherapie (Nachbestrahlung) (C-POST) [6].

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

Kontraindikationen/Limitierungen der Strahlentherapie: Entitäts- und feldabhängige Unmöglichkeit einer sicheren Dosisplanung (Organ-at-risk-Grenzen), fehlende Durchführbarkeit, schwere internistische Instabilität.
Kontraindikationen der Immuncheckpointinhibition:
- Schwere, unkontrollierte Autoimmunerkrankung (Fehlsteuerung des Immunsystems) mit hohem Exazerbationsrisiko (Verschlechterungsrisiko).
- Vorbestehende schwere immunvermittelte Toxizität (schwere immunbedingte Nebenwirkung) unter Immuncheckpointinhibitoren mit fehlender Beherrschbarkeit.
- Organtransplantation mit hohem Abstoßungsrisiko unter immunaktivierender Therapie.
- Unkontrollierte schwere Infektionen.
Relative Kontraindikationen (individualisieren): Erhöhtes Pneumonitisrisiko (Risiko einer Lungenentzündung) bei thorakaler Radiotherapie plus PD-(L)1-Inhibition, interstitielle Lungenerkrankung, Schwangerschaft.

Vor der Therapie

Interdisziplinäre Indikationsstellung: Tumorboard-Entscheid (Tumorkonferenz) mit Festlegung von Ziel (kurativ), Sequenz (simultan, sequenziell) und Systemtherapiepartnern [1].
Staging und Baseline: Entitätsspezifische Bildgebung und Referenzbefunde zur Response-Beurteilung (Beurteilung des Ansprechens) (z. B. CT (Computertomographie), PET-CT, MRT (Magnetresonanztomographie) nach Standard).
Biomarker: Entitätsabhängige Biomarkerdiagnostik; PD-L1 ist in einzelnen Indikationen relevant, jedoch nicht als universeller Prädiktor geeignet [1,2].
Risikostratifikation für Toxizität: Komorbiditäten (Begleiterkrankungen), Lungenfunktion bei thorakaler Radiotherapie, Autoimmunanamnese, Vorbehandlungen, Organfunktionen.
Aufklärung: Strahlenbedingte Akut- und Spättoxizitäten sowie immunvermittelte Nebenwirkungen (auch verzögert) müssen getrennt und verständlich erläutert werden.

Das Verfahren

Strahlentherapie:
- Planung mittels CT-Simulation, Konturierung von Zielvolumina und Risikoorganen, moderne Techniken wie intensitätsmodulierte Radiotherapie/volumetrisch modulierter Arc [1].
- Kurative Regime meist normofraktioniert; Radiochemotherapie gemäß Entitätsstandard (z. B. Platin-basiert) [1-4].
Immuncheckpointinhibition:
- Sequenziell (Konsolidierung/Erhaltung): Beginn nach Abschluss der Radiochemotherapie ohne Progression, z. B. Durvalumab im Stadium III NSCLC oder LS-SCLC [2, 3].
- Simultan plus sequenziell: Je nach Entität und Evidenzlage, z. B. Pembrolizumab bei lokal fortgeschrittenem Hochrisiko-Zervixkarzinom [4].
- Adjuvant nach neoadjuvanter Radiochemotherapie und Operation: Nivolumab bei Ösophagus-/GEJ-Karzinomen mit Resterkrankung [5].
Sequenz als Schlüsselfaktor: Klinische Daten zeigen, dass die optimale Sequenz entitätsspezifisch ist und die reine Intensivierung ohne korrektes Timing nicht zuverlässig zu besseren Ergebnissen führt [1-4].

Nach der Therapie

Akutphase (Wochen): Management strahleninduzierter Akuttoxizität (feldabhängig) sowie frühe Erkennung immunvermittelter Nebenwirkungen.
Verlaufskontrollen: Entitäts- und protokollabhängige Bildgebung und klinische Kontrollen zur Response- und Rezidivdiagnostik.
Langzeitperspektive: Erfassen strahlenbedingter Spätfolgen sowie persistierender oder spät einsetzender immunvermittelter Toxizitäten, insbesondere endokriner Nebenwirkungen.

Mögliche Komplikationen

Strahlenbedingte Komplikationen (feldabhängig): Mukositis (Schleimhautentzündung), Dermatitis (Hautentzündung), Ösophagitis (Speiseröhrenentzündung), Enteritis/Proktitis (Darm-/Mastdarmentzündung), Zystitis (Blasenentzündung), später Fibrose (Narbenbildung), Stenosen (Engstellen), Organfunktionsverlust.
Immunvermittelte Komplikationen: Pneumonitis (Lungenentzündung), Kolitis (Darmentzündung), Hepatitis (Leberentzündung), Nephritis (Nierenentzündung), Dermatitis, Endokrinopathien (Hormonstörungen) (u. a. Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion), Hypophysitis (Hirnanhangsdrüsenentzündung), selten Myokarditis (Herzmuskelentzündung).
Kombinationsspezifische Herausforderungen: Differenzialdiagnostische Abgrenzung zwischen Infektion, strahlenbedingter Inflammation und immunvermittelter Toxizität, insbesondere bei pulmonalen Symptomen unter thorakalen Konzepten [1-3].

Weiteres

Biomarker und Patientenselektion: Bedarf an robusteren prädiktiven Biomarkern über PD-L1 hinaus; dynamische Immunmarker und tumormikromilieu-basierte Konzepte werden erforscht [1].
Therapiesequenz: Sequenzielle Strategien nach Beendigung der Radiotherapie sind in mehreren Entitäten erfolgreich belegt, jedoch nicht universell [1-4].
Forschungsbedarf: Optimierung von Timing, Bestrahlungsvolumina, immunologischen Zielstrukturen und Kombinationen bleibt zentral, da klinische Ergebnisse entitätsspezifisch und teilweise gegenläufig sind [1].

Literatur

Schnellhardt S, Gaipl U, Hecht M: Kombinierte Radioimmuntherapie solider Tumoren in der Klinik: Macht die Therapiesequenz den Unterschied? Die Onkologie. 2025;31(10):1005-1012. doi: 10.1007/s00761-025-01793-2.
Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al.: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377:1919-1929. doi: 10.1056/NEJMoa1709937.
Cheng Y, Spigel DR, Cho BC et al.: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024;391:1313-1327. doi: 10.1056/NEJMoa2404873.
Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K et al.: Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2024;404(10460):1321-1332. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01808-7.
Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J et al.: Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384:1191-1203. doi: 10.1056/NEJMoa2032125.
Rischin D, Porceddu S, Day F et al.: Adjuvant Cemiplimab or Placebo in High-Risk Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2025. doi: 10.1056/NEJMoa2502449.