Morbus Whipple – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Erregereradikation (vollständige Beseitigung der Krankheitserreger): Behandlung der systemischen Infektion (den gesamten Körper betreffenden Infektion) mit Tropheryma whipplei.
• Verbesserung der Symptomatik: Rückbildung von Diarrhö (Durchfall), Malabsorption (gestörter Aufnahme von Nährstoffen aus dem Darm), Gewichtsverlust, Fieber und extraintestinalen Manifestationen (Krankheitserscheinungen außerhalb des Darms).
• Ausgleich von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten: Behandlung einer Dehydratation (Austrocknung durch Flüssigkeitsmangel) und begleitender Ernährungsdefizite.
• Vermeidung von Komplikationen und Rezidiven (Rückfällen): insbesondere einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) (Gehirn und Rückenmark) und einer Endokarditis (Entzündung der Herzinnenhaut und häufig der Herzklappen).

Therapieempfehlungen

• Grundsätzlich:
  • Die antibiotische Behandlung soll in Zusammenarbeit mit einem gastroenterologisch-infektiologischen Zentrum erfolgen.
  • Die nachfolgenden Dosierungen gelten für Erwachsene; Organfunktion, Begleiterkrankungen, Körpergewicht und Wechselwirkungen sind zu berücksichtigen.
  • Die Wahl des Regimes richtet sich insbesondere nach klinischem Schweregrad, enteraler Resorption (Aufnahme über den Darm), ZNS-Beteiligung und weiteren Organmanifestationen. Eine intravenöse Einleitung (Beginn der Behandlung durch Verabreichung in eine Vene) ist bei geeigneten Patienten nicht mehr grundsätzlich erforderlich [1].
• Orale Kombinationstherapie als evidenzgestützte Alternative:
  • Doxycyclin 100 mg oral zweimal täglich plus Hydroxychloroquin 200 mg oral zweimal täglich für 12 Monate ist eine durch eine prospektive Nichtunterlegenheitsstudie gestützte Alternative zur intravenös-oralen Sequenztherapie (Behandlung zunächst über eine Vene und anschließend durch Einnahme) [1].
  • Bei klinisch stabilen Erwachsenen mit gesicherter oraler Aufnahme und Resorption sowie gewährleisteter Adhärenz und Verlaufskontrolle kann diese Kombination von Beginn an eingesetzt werden. Die Voraussetzungen sind im spezialisierten Zentrum zu beurteilen.
  • Die Studie begründet keine generelle Überlegenheit der oralen Kombination und keinen pauschalen Verzicht auf eine intravenöse Behandlung bei schweren oder neurologischen Verläufen [1].
  • Hydroxychloroquin wird bei Morbus Whipple (seltener bakterieller Infektionskrankheit, die den Darm und andere Organe betreffen kann) außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete eingesetzt; Aufklärung und Dokumentation sind erforderlich. Die Fachinformation von Doxy-M-ratiopharm nennt Morbus Whipple als Anwendungsgebiet; das konkrete Langzeit-Kombinationsschema richtet sich nach der klinischen Evidenz [1, FI4, FI5].
  • Eine Monotherapie mit Doxycyclin oder Hydroxychloroquin ist keine geeignete Eradikationstherapie [3].
• Etablierte intravenös-orale Sequenztherapie:
  • Ceftriaxon 2 g intravenös einmal täglich für 14 Tage; alternativ Meropenem 1 g intravenös dreimal täglich für 14 Tage.
  • Anschließend Cotrimoxazol, entsprechend 160 mg Trimethoprim plus 800 mg Sulfamethoxazol, oral zweimal täglich für 12 Monate [1, 2].
  • Bei schwerem systemischem Verlauf, Kreislaufinstabilität, ausgeprägter Malabsorption oder ungesicherter oraler Medikamentenaufnahme ist eine intravenöse Initialbehandlung besonders zu erwägen. Dies ist eine klinische Auswahlentscheidung; aus der Studie ergibt sich hierfür keine gesondert geprüfte Überlegenheitsaussage [1, 3].
  • Bei symptomatischer ZNS-Beteiligung dürfen die Standarddosierungen und die 14-tägige Initialphase nicht ohne individuelle neurologisch-infektiologische Beurteilung übernommen werden; Dosis, Kombination und Behandlungsdauer können anzupassen sein [3, 5].
• Abklärung einer ZNS-Beteiligung:
  • Bei Diagnosestellung ist auch ohne neurologische Symptome eine Liquoruntersuchung (Untersuchung des Nervenwassers) mit Tropheryma-whipplei-PCR anzustreben, möglichst vor Beginn der Antibiotikatherapie und unter Beachtung der Kontraindikationen einer Lumbalpunktion (Entnahme von Nervenwasser mit einer Nadel im Bereich der Lendenwirbelsäule) [3, 6].
  • Bei klinisch dringlicher Behandlungsindikation darf die notwendige Antibiotikagabe nicht durch die Diagnostik verzögert werden.
  • Bei neurologischen Symptomen sind zusätzlich eine neurologische Untersuchung und eine kraniale Magnetresonanztomographie angezeigt. Eine negative Liquor-PCR schließt bei fortbestehendem klinischem Verdacht eine ZNS-Infektion nicht sicher aus [5].
• Symptomatische Therapie:
  • Bei leichter bis mittelschwerer Dehydratation und ausreichender oraler Aufnahmefähigkeit: orale Rehydratationslösung mit reduzierter Osmolarität; Menge nach Flüssigkeitsverlusten und klinischem Zustand.
  • Bei schwerer Dehydratation, Kreislaufinstabilität oder unzureichender oraler Aufnahme: intravenöser Flüssigkeits- und Elektrolytersatz.
  • Ein prozentualer Gewichtsverlust allein ist kein ausreichendes Entscheidungskriterium; feste „Teepausen“ sind nicht erforderlich.
  • Analgesie (Schmerzlinderung) und Antipyrese (Fiebersenkung) bei Bedarf; Ernährungsbehandlung und gezielter Ausgleich nachgewiesener Mangelzustände bei Malabsorption.
• Einordnung der Leitlinie:
  • Die S2k-Leitlinie „Gastrointestinale Infektionen“ von November 2023 hat das Kapitel zu Morbus Whipple nicht aktualisiert und verweist auf die frühere Leitlinienversion. Die randomisierte Studie von 2025 ist als neuere Evidenz zusätzlich zu berücksichtigen; das orale Kombinationsschema ist daher als studiengestützte Alternative und nicht als bereits in dieser Leitlinie aktualisierte Empfehlung einzuordnen [1, LL1].

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Die Tabellen beschreiben die untersuchten Behandlungsschemata bei Morbus Whipple. Bei ZNS-Beteiligung, Endokarditis, Rezidiv oder schwerem Verlauf ist eine individuelle Therapieplanung erforderlich. Die genannten Kontraindikationen und Nebenwirkungen sind eine Auswahl; die Fachinformation des tatsächlich verwendeten Präparats ist zusätzlich zu beachten.

Cephalosporine der dritten Generation

• Wirkweise: Bakterizide Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese durch Bindung an penicillinbindende Proteine.
• Indikationen: Intravenöse Initialbehandlung des Morbus Whipple mit anschließender oraler Langzeittherapie [2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Ceftriaxon oder andere Cephalosporine; vorausgegangene schwere Überempfindlichkeitsreaktion gegen andere Betalaktamantibiotika. Zusätzliche Einschränkungen bei Neugeborenen gemäß Fachinformation [FI1].
• Nebenwirkungen: Diarrhö, Exanthem (Hautausschlag), Blutbildveränderungen, erhöhte Leberenzymwerte und biliäre Präzipitate (Ausfällungen in der Galle); selten Anaphylaxie (schwere allergische Reaktion), hämolytische Anämie (Blutarmut durch Zerfall roter Blutkörperchen), Clostridioides-difficile-assoziierte Kolitis (durch Clostridioides difficile verursachte Dickdarmentzündung) oder Enzephalopathie (Störung der Gehirnfunktion) [FI1].

Carbapeneme

• Wirkweise: Bakterizide Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese.
• Indikationen: Alternative intravenöse Initialbehandlung des Morbus Whipple mit anschließender oraler Langzeittherapie [2].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Meropenem oder andere Carbapeneme; schwere Überempfindlichkeitsreaktion gegen andere Betalaktamantibiotika [FI2].
• Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhö, Exanthem, erhöhte Leberenzymwerte und Blutbildveränderungen; selten schwere Hautreaktionen, Krampfanfälle und Clostridioides-difficile-assoziierte Kolitis [FI2].

Sulfonamid-Trimethoprim-Kombination

• Wirkweise: Hemmung des bakteriellen Folatstoffwechsels. Tropheryma whipplei ist gegenüber Trimethoprim intrinsisch unempfindlich; die Wirksamkeit des Sequenzschemas ist dennoch klinisch belegt. Erworbene Sulfamethoxazolresistenz kann zum Therapieversagen beitragen [2, 3].
• Indikationen: Orale Anschlussbehandlung nach Ceftriaxon oder Meropenem; bei ZNS-Beteiligung gegebenenfalls Bestandteil eines individuell intensivierten Schemas [1, 2, 5].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen Trimethoprim oder Sulfonamide; schwere Leberfunktionsstörung, schwere Niereninsuffizienz ohne geeignete Überwachung sowie bestimmte hämatologische Erkrankungen (Erkrankungen des Blutes und der Blutbildung) gemäß Fachinformation [FI3].
• Nebenwirkungen: Gastrointestinale Beschwerden (Magen-Darm-Beschwerden), Exanthem, Hyperkaliämie (erhöhter Kaliumgehalt im Blut), Zytopenien (verminderte Zahl von Blutzellen) und Nierenschädigung; selten schwere Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (schwerer Haut- und Schleimhautreaktion mit Blasenbildung) und toxischer epidermaler Nekrolyse (großflächiger Ablösung der Haut). Trimethoprim kann zusätzlich einen Kreatininanstieg durch Hemmung der tubulären Sekretion verursachen [FI3].

Tetracycline

• Wirkweise: Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese an der 30S-Untereinheit; Hydroxychloroquin verstärkt die intrazelluläre Aktivität gegen Tropheryma whipplei [3].
• Indikationen: Orale Kombinationstherapie des Morbus Whipple mit Hydroxychloroquin [1].
• Kontraindikationen: Tetracyclinüberempfindlichkeit, schwere Leberfunktionsstörung, Schwangerschaft und Stillzeit. Bei Kindern unter acht Jahren soll Doxycyclin wegen des Risikos von Zahnverfärbungen nicht angewendet werden; das hier dargestellte zwölfmonatige Erwachsenenschema ist kein pädiatrisches Behandlungsschema [FI4].
• Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhö, Ösophagitis (Speiseröhrenentzündung) und ösophageale Ulzerationen (Geschwüre der Speiseröhre), Photosensibilisierung (erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut); selten schwere Hautreaktionen, Hepatotoxizität (Leberschädigung) oder intrakranielle Drucksteigerung (erhöhter Druck im Schädelinneren) [FI4].

4-Aminochinoline

• Wirkweise: Anhebung des pH-Wertes intrazellulärer Kompartimente mit Verstärkung der antibakteriellen Aktivität von Doxycyclin [3].
• Indikationen: Kombinationspartner von Doxycyclin bei Morbus Whipple; keine Monotherapie [1, 3].
• Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinoline, vorbestehende Retinopathie (Netzhauterkrankung) oder Makulopathie (Erkrankung der Stelle des schärfsten Sehens auf der Netzhaut), Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (erblich bedingter Enzymmangel, der den Zerfall roter Blutkörperchen begünstigen kann), Erkrankungen des blutbildenden Systems und Stillzeit gemäß Quensyl-Fachinformation [FI5].
• Nebenwirkungen: Gastrointestinale Beschwerden und Hautreaktionen; Retinopathie, Hypoglykämie (Unterzuckerung), QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen aus den Herzkammern); selten Kardiomyopathie (Herzmuskelerkrankung), Neuromyopathie (Erkrankung von Nerven und Muskeln) und schwere Leberschädigung [FI5].

Aktuelle Evidenz

• Nichtunterlegenheitsstudie von 2025:
  • Offene Phase-II/III-Studie mit 60 auswertbaren Patienten; zehn bereits intravenös vorbehandelte Patienten wurden der Sequenztherapiegruppe nicht randomisiert zugeteilt.
  • Vollständige klinische Remission (Rückbildung der Krankheitserscheinungen) ohne Rezidiv während der 24-monatigen Beobachtung: 25 von 31 Patienten (81 %) unter Sequenztherapie und 28 von 29 Patienten (97 %) unter oraler Behandlung.
  • Die Nichtunterlegenheitsgrenze betrug 18 Prozentpunkte. In keiner Gruppe wurde ein Rezidiv beobachtet.
  • Die Ergebnisse stützen die orale Alternative; kleine Fallzahl, offene Durchführung, teilweise nicht randomisierte Zuteilung und begrenzte Beobachtungsdauer schränken insbesondere Aussagen zu seltenen Komplikationen und späten Rezidiven ein [1].

Spezielle Therapieaspekte

• ZNS-Beteiligung:
  • Eine positive Liquor-PCR ist auch ohne neurologische Symptome therapeutisch relevant. Die orale Zweifachkombination darf in dieser Situation nicht als ausreichend geprüft angesehen werden [1, 6].
  • Liquor-PCR-positive Patienten der oralen Studiengruppe erhielten zusätzlich Cotrimoxazol 960 mg fünfmal täglich bis zur Erregerclearance im Liquor. Dies entspricht pro Einnahme 160 mg Trimethoprim plus 800 mg Sulfamethoxazol. Es handelt sich um ein spezialisiertes Studienschema, nicht um eine pauschale Dosierungsempfehlung; insbesondere Nierenfunktion, Kalium und Blutbild erfordern engmaschige Überwachung [1, FI3].
  • Symptomatische neurologische Verläufe, isolierter ZNS-Morbus-Whipple und neurologische Rezidive benötigen eine individuell festgelegte ZNS-wirksame Behandlung. Eine intravenöse Initialtherapie ist dabei besonders zu erwägen; die anschließende Kombination und Gesamtdauer richten sich nach Verlauf und mikrobiologischem Ansprechen [3, 5].
  • Bei initial positiver Liquor-PCR sind Wiederholungsuntersuchungen zur Dokumentation der Clearance erforderlich. Eine Verlaufskontrolle nach 6 bis 12 Monaten wird durch Kohortendaten gestützt; bei neurologischer Verschlechterung oder einem bis zur Clearance vorgesehenen Zusatzregime sind frühere Kontrollen individuell festzulegen [1, 6].
  • Neue neurologische Beschwerden erfordern auch bei zuvor negativer Liquor-PCR eine erneute gezielte Abklärung [5].
• Endokarditis:
  • Interdisziplinäre Behandlung im Endokarditis-Team; Antibiotikaregime, Therapiedauer und mögliche Operationsindikation individuell festlegen. Die Ergebnisse der Studie zur klassischen Whipple-Erkrankung dürfen nicht pauschal auf eine isolierte Tropheryma-whipplei-Endokarditis übertragen werden [1, 3].
• Klinische und laborchemische Therapiekontrolle:
  • Regelmäßige Kontrolle von Gewicht, Diarrhö, Fieber, Gelenkbeschwerden, Ernährungszustand und neurologischem Status. Ausbleibendes Ansprechen oder erneute Beschwerden erfordern eine zeitnahe Neubewertung [3, 4].
  • Blutbild, Nierenfunktion, Leberwerte und Elektrolyte vor Therapiebeginn und im Verlauf kontrollieren; unter Cotrimoxazol insbesondere Kalium und Kreatinin. Die Häufigkeit richtet sich nach Regime, Dosis, Organfunktion und Begleitmedikation; nach Beginn oder Dosisänderung sowie bei Risikokonstellationen sind frühzeitige und engmaschige Kontrollen erforderlich [FI1, FI2, FI3, FI4, FI5].
  • Unter Hydroxychloroquin augenärztliche Kontrollen gemäß Fachinformation; EKG-Verlaufskontrollen insbesondere bei QT-Risikofaktoren, Elektrolytstörungen, kardialen Beschwerden oder Änderung der Begleitmedikation [FI5].
• Organbezogene Eradikationskontrolle:
  • Bei intestinaler Erkrankung können erneute Duodenalbiopsien (Entnahmen von Gewebeproben aus dem Zwölffingerdarm) mit Histologie und ergänzender Tropheryma-whipplei-PCR erforderlich sein, insbesondere bei unzureichendem Ansprechen oder Rezidivverdacht. Zeitpunkt und Umfang sind im Zentrum festzulegen [3, 4].
  • PAS-positive Makrophagen können nach erfolgreicher Behandlung über Jahre persistieren; ihre bloße Persistenz beweist kein Therapieversagen und rechtfertigt allein keine Verlängerung der Antibiotikatherapie. Histologie, PCR und klinischer Verlauf sind gemeinsam zu beurteilen [3].
  • Bei extraintestinaler Beteiligung gezielte Untersuchung des betroffenen Kompartiments; bei ZNS-Beteiligung insbesondere Liquorkontrollen [5, 6].
  • Stuhl- oder Speichel-PCR eignen sich wegen möglicher asymptomatischer Erregerbesiedelung beziehungsweise Ausscheidung nicht als alleinige Eradikationskontrolle [3].
• Nachsorge:
  • Langfristige, möglichst lebenslange klinische Nachsorge, da späte Rezidive und erneute Erkrankungen möglich sind. Die Kontrollen dürfen nicht grundsätzlich zwei Jahre nach Therapieende beendet werden [3, 4].
  • Nach Abschluss der Behandlung weitere regelmäßige klinische Kontrollen vereinbaren; invasive Untersuchungen und PCR-Kontrollen nach ursprünglicher Organbeteiligung, Vorbefunden und neu auftretenden Symptomen festlegen. Für alle Patienten gleichermaßen verbindliche Kontrollintervalle sind nicht durch hochwertige Vergleichsstudien gesichert [3, 4].
• Therapieversagen oder Rückfall:
  • Adhärenz, Resorption, Wechselwirkungen und persistierende Organbeteiligung überprüfen; erneuter gezielter Erregernachweis aus dem klinisch betroffenen Kompartiment [3].
  • Resistenzabklärung im Referenzlabor erwägen; eine routinemäßige kulturelle Resistenztestung ist nicht allgemein verfügbar. Bei Versagen eines Cotrimoxazol-Regimes eine mögliche Sulfamethoxazolresistenz berücksichtigen [3].
  • Keine ungezielte Verlängerung oder Wiederholung desselben Regimes ohne erneute spezialisierte Beurteilung.
• Entzündliche Verschlechterung unter wirksamer Therapie:
  • Auch an ein Immunrekonstitutionssyndrom (entzündliche Verschlechterung durch die Erholung der Immunabwehr) denken; vor einer zusätzlichen immunsuppressiven Behandlung persistierende Infektion, Rezidiv und andere Ursachen ausschließen. Eine gegebenenfalls erforderliche antiinflammatorische Behandlung soll im spezialisierten Zentrum erfolgen [3, 5].

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungen

• AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• DHA: Docosahexaensäure
• EKG: Elektrokardiogramm
• EPA: Eicosapentaensäure
• FI: Fachinformation
• i.v.: intravenös
• LL: Leitlinie
• PAS: Periodic acid-Schiff; Periodsäure-Schiff-Färbung
• PCR: Polymerase-Kettenreaktion
• QT: Zeitintervall zwischen dem Beginn der Q-Zacke und dem Ende der T-Welle im Elektrokardiogramm
• S2k: konsensbasierte Leitlinie der Entwicklungsstufe 2
• ZNS: zentrales Nervensystem

Literatur

1. Moos V, Krüger J, Allers K et al.: Oral treatment of Whipple’s disease with doxycycline and hydroxychloroquine versus intravenous therapy with ceftriaxone followed by oral trimethoprim-sulfamethoxazole in Germany: a phase 2/3, prospective, open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2025;25(7):788-800. doi: 10.1016/S1473-3099(24)00797-7.
2. Feurle GE, Junga NS, Marth T: Efficacy of ceftriaxone or meropenem as initial therapies in Whipple’s disease. Gastroenterology. 2010;138(2):478-486. doi: 10.1053/j.gastro.2009.10.041.
3. Dolmans RAV, Boel CHE, Lacle MM, Kusters JG: Clinical manifestations, treatment, and diagnosis of Tropheryma whipplei infections. Clin Microbiol Rev. 2017;30(2):529-555. doi: 10.1128/CMR.00033-16.
4. Obst W, von Arnim U, Malfertheiner P: Whipple’s disease. Viszeralmedizin. 2014;30(3):167-172. doi: 10.1159/000363781.
5. Compain C, Sacre K, Puéchal X et al.: Central nervous system involvement in Whipple disease: clinical study of 18 patients and long-term follow-up. Medicine (Baltimore). 2013;92(6):324-330. doi: 10.1097/MD.0000000000000010.
6. Günther U, Moos V, Offenmüller G et al.: Gastrointestinal diagnosis of classical Whipple disease: clinical, endoscopic, and histopathologic features in 191 patients. Medicine (Baltimore). 2015;94(15):e714. Volltext.

Leitlinien

1. S2k-Leitlinie: Gastrointestinale Infektionen. (AWMF-Registernummer: 021-024). Aktualisierte Fassung, November 2023. Langfassung. Das Kapitel zu Morbus Whipple wurde nicht aktualisiert; die Leitlinie verweist hierfür auf die frühere Fassung [LL1].

Fachinformationen

1. Ceftriaxon-ratiopharm 1,0 g/2,0 g. Fachinformation, Stand Oktober 2024, Version 8. Fachinformation [FI1].
2. Meropenem PANPHARMA 1 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung beziehungsweise Infusionslösung. Deutsche Fachinformation, Stand Juli 2025. Fachinformation [FI2].
3. Cotrim-ratiopharm 400 mg/80 mg Tabletten und Cotrim forte-ratiopharm 800 mg/160 mg Tabletten. Fachinformation, Stand Juni 2026. Fachinformation [FI3].
4. Doxy-M-ratiopharm 100 mg/200 mg Tabletten. Fachinformation, Stand Juni 2025, Version 12. Fachinformation [FI4].
5. Quensyl 200 mg Filmtabletten. Fachinformation, Stand März 2025. Fachinformation [FI5].