Oxidativer und nitrosativer Stress: Entstehung, biologische Bedeutung und Einfluss von Mikronährstoffen

Der menschliche Organismus ist kontinuierlich auf die Regulation von Oxidations- und Reduktionsprozessen angewiesen. Diese als Redoxhomöostase (Gleichgewicht zwischen oxidierenden und reduzierenden Stoffwechselprozessen) bezeichnete Regulation ermöglicht die kontrollierte Nutzung reaktiver Moleküle für die Energiegewinnung, Signalübertragung und Anpassung zellulärer Funktionen. Eine zentrale Bedeutung besitzen dabei reaktive Sauerstoffspezies (Reactive Oxygen Species, ROS) und reaktive Stickstoffspezies (Reactive Nitrogen Species, RNS). Diese entstehen unter physiologischen Bedingungen unter anderem während der mitochondrialen Energiegewinnung sowie durch enzymatische Oxidationsprozesse. In niedrigen Konzentrationen übernehmen ROS und RNS wichtige regulatorische Funktionen, beispielsweise bei der Zellkommunikation, der Anpassung an Belastungen und der Regulation von Stoffwechselprozessen [1, 2].

Oxidativer bzw. nitrosativer Stress entsteht, wenn die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies die Kapazität der antioxidativen Schutzsysteme übersteigt. Entscheidend ist dabei nicht die Anwesenheit dieser Moleküle an sich, sondern eine gestörte Balance zwischen ihrer Bildung, ihrer biologischen Nutzung und ihrer kontrollierten Entfernung [1, 2]. Eine anhaltende Störung der Redoxhomöostase kann zelluläre Strukturen beeinträchtigen und an verschiedenen pathophysiologischen Prozessen beteiligt sein. Dazu gehören unter anderem:

• Mitochondriale Funktionsstörungen
• Veränderungen der Zellsignalübertragung
• Beeinträchtigungen der Gefäßfunktion
• Verstärkung chronischer Entzündungsprozesse [2-4]

Mikronährstoffe sind wesentlich an der Aufrechterhaltung dieser Redoxregulation beteiligt. Sie wirken als Bestandteile antioxidativer Enzyme, als Cofaktoren (Hilfsstoffe für Enzymreaktionen) redoxabhängiger Stoffwechselwege oder als Bestandteile nichtenzymatischer antioxidativer Systeme. Eine ausreichende Versorgung mit relevanten Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen unterstützt daher die physiologische Kontrolle oxidativer Prozesse [6-8, LL1].

Definition von oxidativem und nitrosativem Stress

Oxidativer Stress bezeichnet einen Zustand, bei dem die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) die antioxidativen Schutzmechanismen des Organismus übersteigt. Dadurch kann es zu einer erhöhten oxidativen Belastung biologischer Strukturen kommen. Die Definition umfasst somit nicht lediglich eine erhöhte ROS-Konzentration, sondern ein Ungleichgewicht zwischen oxidierenden und antioxidativen Prozessen [1, 2, 4]. Zu den wichtigsten ROS gehören:

• Superoxidanionen – primär entstehende Sauerstoffradikale, die insbesondere bei mitochondrialen Elektronenübertragungsprozessen gebildet werden.
• Wasserstoffperoxid – relativ stabiles reaktives Molekül, das sowohl als zelluläres Signalmedium wirken als auch zur Bildung stärker reaktiver Sauerstoffspezies beitragen kann.
• Hydroxylradikale – besonders reaktive Sauerstoffspezies mit hoher Fähigkeit zur Schädigung von Lipiden, Proteinen und Nukleinsäuren.

Nitrosativer Stress beschreibt eine erhöhte Belastung durch reaktive Stickstoffspezies (RNS). Ausgangspunkt ist häufig Stickstoffmonoxid (NO), das physiologisch als Signalmolekül in Gefäßzellen, Nervenzellen und Immunzellen wirkt. Unter Bedingungen erhöhter oxidativer Belastung kann NO mit Superoxid reagieren und Peroxynitrit bilden. Dieses Molekül besitzt sowohl oxidative als auch nitrierende Eigenschaften und kann Zellbestandteile schädigen [2]. Eine physiologische NO-Bildung erfüllt wichtige Funktionen:

• Regulation des Gefäßtonus durch Erweiterung der Blutgefäße
• Signalübertragung zwischen Zellen
• Regulation immunologischer Prozesse

Erst eine überschießende Bildung reaktiver Stickstoffspezies oder eine unzureichende Kontrolle dieser Prozesse führt zu nitrosativem Stress.

Entstehung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies

Mitochondriale Bildung reaktiver Sauerstoffspezies

Die Mitochondrien (Zellorganellen zur Energiegewinnung) stellen eine bedeutende physiologische Quelle reaktiver Sauerstoffspezies dar. Während der mitochondrialen Atmungskette werden Elektronen schrittweise übertragen, wodurch Adenosintriphosphat (ATP) als universeller Energieträger der Zelle gebildet wird. Unter normalen Bedingungen werden Elektronen effizient auf Sauerstoff übertragen und dieser vollständig zu Wasser reduziert. Ein geringer Anteil der Elektronen kann jedoch vorzeitig mit Sauerstoff reagieren, wodurch Superoxidanionen entstehen. Diese werden durch antioxidative Enzymsysteme wie die Superoxiddismutase (Enzym zur Umwandlung von Superoxid in Wasserstoffperoxid) kontrolliert [3].

Die mitochondriale Bildung von ROS ist nicht ausschließlich schädlich. In niedrigen Konzentrationen wirken ROS als Signalmediatoren und sind an Anpassungsprozessen beteiligt. Dazu gehören:

• Regulation mitochondrialer Anpassungsmechanismen
• Aktivierung zellulärer Stressantworten
• Anpassung des Energiestoffwechsels an veränderte Anforderungen

Eine erhöhte ROS-Bildung kann dagegen zu einer Beeinträchtigung mitochondrialer Funktionen beitragen. Ursachen können unter anderem eine gestörte mitochondriale Elektronenübertragung, metabolische Belastungen, chronische Entzündungsaktivität oder eine unzureichende antioxidative Kapazität sein [2, 3].

Weitere zelluläre Quellen reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies

Neben den Mitochondrien entstehen ROS und RNS durch verschiedene weitere biologische Systeme:

• NADPH-Oxidasen (Enzyme zur gezielten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies), insbesondere in Immun- und Gefäßzellen
• Peroxisomen (Zellorganellen mit oxidativen Stoffwechselaufgaben), beispielsweise beim Abbau von Fettsäuren
• Aktivierte Immunzellen wie neutrophile Granulozyten und Makrophagen, die ROS und RNS zur Abwehr von Krankheitserregern nutzen
• Oxidative Stoffwechselwege der Leber, insbesondere bei der Verarbeitung körpereigener und körperfremder Substanzen

Die Bildung reaktiver Moleküle durch Immunzellen ist ein wesentlicher Bestandteil der angeborenen Immunabwehr. Während dieser Mechanismus unter akuten Bedingungen protektiv wirkt, kann eine chronische Aktivierung zu einer anhaltenden oxidativen Belastung von Geweben beitragen [1, 2].

Physiologische Funktionen von ROS und RNS

Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies sind nicht ausschließlich schädliche Nebenprodukte des Stoffwechsels. In kontrollierten Konzentrationen übernehmen sie wesentliche regulatorische Funktionen. ROS und RNS wirken als Signalmediatoren (Botenstoffe der Zellkommunikation) und beeinflussen unter anderem [1, 2]:

• Aktivität von Transkriptionsfaktoren (Proteine zur Regulation der Genaktivität)
• Zellwachstum und Zellteilung
• Entzündungsregulation
• Apoptose (programmierter Zelltod)
• Anpassungsprozesse an körperliche Belastungen

Ein Beispiel hierfür ist körperliche Aktivität. Während Belastung steigt die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies vorübergehend an. Diese kontrollierte oxidative Belastung kann Anpassungsprozesse aktivieren, durch die antioxidative Schutzsysteme und mitochondriale Leistungsfähigkeit verbessert werden. Dieser Mechanismus wird als hormetische Anpassung (positive biologische Anpassung an geringe Stressreize) bezeichnet [5]. Problematisch wird die Bildung von ROS und RNS erst dann, wenn die Produktion dauerhaft erhöht ist oder die antioxidativen Schutzmechanismen nicht ausreichend reagieren können.

Pathophysiologische Folgen von oxidativem und nitrosativem Stress

Eine vorübergehende Erhöhung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies ist Bestandteil physiologischer Regulationsprozesse, beispielsweise der zellulären Signalübertragung, der Immunabwehr und der Anpassung an metabolische Belastungen. Problematisch wird jedoch eine anhaltende Verschiebung der Redoxhomöostase, wenn die Bildung oxidierender Moleküle die antioxidative Kontrollkapazität der Zelle übersteigt. Ein chronisches Ungleichgewicht zwischen oxidierenden und reduzierenden Prozessen kann biologische Strukturen verändern und zentrale Zellfunktionen beeinträchtigen. Besonders empfindlich reagieren mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Proteine, Nukleinsäuren und mitochondriale Strukturen [2-4].

Die pathophysiologischen Auswirkungen oxidativen und nitrosativen Stresses entstehen durch verschiedene miteinander verbundene Mechanismen:

• Lipidperoxidation und Membranschädigung: Reaktive Sauerstoffspezies können mehrfach ungesättigte Fettsäuren in Zell- und Mitochondrienmembranen oxidieren. Dadurch verändern sich Membranfluidität (Beweglichkeit und Flexibilität der Zellmembran), Transportprozesse und die Funktion membranständiger Proteine [2].
• Oxidative Proteinmodifikation: Oxidierende Moleküle können Aminosäurereste verändern und Proteinstrukturen irreversibel schädigen. Dies kann zu Funktionsverlusten von Enzymen, Transportproteinen und Rezeptoren führen. Zusätzlich können fehlgefaltete oder oxidierte Proteine die zellulären Abbausysteme überlasten [2].
• Schädigung der Nukleinsäuren: Oxidativer Stress kann DNA-Basen verändern. Werden solche Schäden nicht ausreichend repariert, können Mutationen entstehen und genomische Stabilität sowie Zellregulation beeinträchtigt werden [2].
• Mitochondriale Dysfunktion: Mitochondrien sind gleichzeitig eine wichtige Quelle und ein Ziel reaktiver Sauerstoffspezies. Oxidative Schäden an mitochondrialen Proteinen, Membranen und mitochondrialer DNA können die Energiegewinnung durch oxidative Phosphorylierung (mitochondrialer Prozess zur ATP-Bildung) beeinträchtigen und eine weitere Zunahme der Radikalbildung begünstigen [2, 3].
• Störung der zellulären Signalwege: Oxidative und nitrosative Veränderungen können redoxabhängige Signalwege beeinflussen. Hierzu zählen unter anderem entzündungsfördernde Signalwege wie der nukleäre Faktor Kappa B (NF-κB, regulatorischer Transkriptionsfaktor der Immunantwort). Eine chronische Aktivierung kann entzündliche Prozesse verstärken [1, 2].
• Beeinträchtigung der Endothelfunktion (Funktion der Gefäßinnenhaut): Eine erhöhte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies kann Stickstoffmonoxid (NO, gefäßerweiternder Signalstoff) inaktivieren. Dadurch vermindert sich die endotheliale Verfügbarkeit von NO, was zu einer gestörten Gefäßregulation beitragen und die Entwicklung von Gefäßerkrankungen begünstigen kann [2].
• Aktivierung chronisch-entzündlicher Prozesse: Oxidativer Stress kann Immunzellen aktivieren und die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren (entzündungsfördernder Signalstoffe) fördern. Gleichzeitig kann eine chronische Entzündungsaktivität die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies weiter erhöhen, wodurch ein sich selbst verstärkender Kreislauf entsteht [2, 4].
• Beeinträchtigung der Apoptose- und Zellalterungsregulation: Moderate Mengen reaktiver Sauerstoffspezies sind an der Regulation des programmierten Zelltods (Apoptose) beteiligt. Eine chronische oxidative Belastung kann jedoch Signalwege verändern und zu gestörter Zellhomöostase, beschleunigten Alterungsprozessen oder Funktionsverlust von Geweben beitragen [1, 2].

Aus diesen Mechanismen ergibt sich die Bedeutung oxidativen und nitrosativen Stresses als gemeinsamer pathophysiologischer Faktor zahlreicher chronischer Erkrankungen. Dazu zählen unter anderem kardiovaskuläre Erkrankungen (Herz-Kreislauf-Erkrankungen), neurodegenerative Erkrankungen, metabolische Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes mellitus sowie chronisch-entzündliche Erkrankungen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass oxidative Prozesse nicht ausschließlich schädlich sind, sondern abhängig von Intensität, Dauer und zellulärem Kontext sowohl physiologische Anpassungsreaktionen als auch krankheitsfördernde Veränderungen vermitteln können [1, 2, 4].

Einfluss von Mikronährstoffen auf Redoxhomöostase und oxidativen Stress

Mikronährstoffe beeinflussen die zelluläre Redoxhomöostase auf unterschiedlichen Ebenen. Sie können als strukturelle oder katalytische Bestandteile antioxidativer Enzyme, als Bestandteile von Redox-Cofaktoren oder als direkt bzw. indirekt antioxidativ wirksame Verbindungen fungieren. Ihre Bedeutung liegt damit weniger in einer unspezifischen „Neutralisierung freier Radikale“ als in der Unterstützung physiologisch regulierter Schutz- und Regenerationssysteme [6-8, LL1].

Eine besondere Bedeutung besitzen folgende Mikronährstoffe:

• Selen: Selen wird als Selenocystein in verschiedene Selenoproteine eingebaut. Hierzu gehören Glutathionperoxidasen und Thioredoxinreduktasen, die wesentlich an der Reduktion von Peroxiden und der Regulation zellulärer Redoxprozesse beteiligt sind [6, LL1].
• Zink, Kupfer und Mangan: Diese Spurenelemente sind Bestandteile verschiedener Superoxiddismutasen. Kupfer und Zink sind funktionelle Bestandteile der zytosolischen und extrazellulären Superoxiddismutasen, während Mangan für die mitochondriale Superoxiddismutase erforderlich ist [7, LL1].
• Riboflavin (Vitamin B2): Riboflavin ist Ausgangssubstanz für Flavin-Cofaktoren wie Flavinadenindinukleotid (FAD), die unter anderem für die Regeneration reduzierter Glutathion-Systeme benötigt werden [8, LL1].
• Niacin (Vitamin B3): Niacin ist Bestandteil von Nicotinamid-Cofaktoren. Nicotinamidadenindinukleotidphosphat in reduzierter Form (NADPH) stellt Reduktionsäquivalente für verschiedene antioxidative Regenerationssysteme bereit [8, LL1].
• Vitamin E: Vitamin E wirkt insbesondere in lipidreichen Strukturen und trägt dazu bei, die Fortleitung der Lipidperoxidation in biologischen Membranen zu begrenzen [2, LL1].
• Vitamin C: Vitamin C wirkt vor allem im wässrigen Milieu als Elektronendonator und ist in die Regeneration anderer antioxidativer Redoxpartner eingebunden [2, LL1].

Auch weitere Nährstoffe und körpereigene Verbindungen sind in diese Prozesse eingebunden. So hängt die Synthese von Glutathion unter anderem von der Verfügbarkeit der Aminosäure Cystein ab, während Coenzym Q10 neben seiner Funktion im mitochondrialen Elektronentransport auch an Redoxprozessen innerhalb von Membranen beteiligt ist [8, LL1].

Eine unzureichende Versorgung mit essentiellen Mikronährstoffen kann die Funktionsfähigkeit dieser Schutzsysteme beeinträchtigen. Umgekehrt bedeutet die biochemische Beteiligung eines Mikronährstoffs an einem antioxidativen System jedoch nicht, dass eine über den Bedarf hinausgehende Zufuhr zwangsläufig die antioxidative Kapazität erhöht oder gesundheitliche Vorteile vermittelt [4, LL1].

Klinische und ernährungsmedizinische Einordnung

Oxidativer und nitrosativer Stress sind an zahlreichen pathophysiologischen Prozessen beteiligt, stellen jedoch keine eigenständige Erkrankung dar. Zudem erfüllen reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies wichtige physiologische Funktionen in der Signalübertragung, Immunantwort und metabolischen Anpassung. Ernährungsmedizinisches Ziel ist daher nicht eine möglichst vollständige Unterdrückung oxidativer Prozesse, sondern die Aufrechterhaltung einer funktionsfähigen Redoxhomöostase [1, 2, 4].

Hierzu gehört insbesondere eine bedarfsgerechte Versorgung mit denjenigen Mikronährstoffen, die für antioxidative Enzym- und Regenerationssysteme erforderlich sind. Die Bewertung einer Supplementierung sollte sich an Ernährungsweise, Versorgungsstatus, klinischer Situation und gegebenenfalls nachgewiesenen Defiziten orientieren. Eine pauschale hochdosierte Gabe einzelner Antioxidantien ist aus der physiologischen Bedeutung dieser Substanzen nicht abzuleiten [4, LL1].

Fazit

Oxidativer und nitrosativer Stress entstehen, wenn Bildung und Regulation reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies dauerhaft aus dem Gleichgewicht geraten. Während ROS und RNS in kontrollierten Konzentrationen wichtige Signal- und Regulationsfunktionen übernehmen, kann eine anhaltend erhöhte oxidative bzw. nitrosative Belastung Lipide, Proteine, Nukleinsäuren und mitochondriale Strukturen verändern und dadurch zahlreiche pathophysiologische Prozesse fördern.

Mikronährstoffe tragen wesentlich zur Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase bei, indem sie Bestandteile antioxidativer Enzyme und Redox-Cofaktoren darstellen oder nichtenzymatische Schutzmechanismen unterstützen. Entscheidend ist dabei das Zusammenspiel der verschiedenen Systeme und eine bedarfsgerechte Versorgung – nicht die maximale Zufuhr einzelner antioxidativ wirksamer Substanzen.

Literatur

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3. Palma FR, Gantner BN, Sakiyama MJ et al.: ROS production by mitochondria: function or dysfunction? Oncogene. 2024;43:295-303. doi: 10.1038/s41388-023-02907-z.
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7. Saxena P, Selvaraj K, Khare SK, Chaudhary N: Superoxide dismutase as multipotent therapeutic antioxidant enzyme: Role in human diseases. Biotechnol Lett. 2022;44(1):1-22. doi: 10.1007/s10529-021-03200-3.
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Leitlinien

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