Redoxhomöostase und antioxidative Systeme: Bedeutung von Mikronährstoffen für Zellschutz und Redoxregulation

Die Redoxhomöostase bezeichnet die dynamische, kompartimentspezifische Regulation oxidierender und reduzierender Prozesse innerhalb der Zelle und des Gesamtorganismus. Sie ist kein statisches Gleichgewicht, sondern ein fortlaufend angepasstes Regulationssystem, das die physiologische Nutzung reaktiver Moleküle ermöglicht und zugleich unkontrollierte oxidative bzw. nitrosative Veränderungen begrenzt. Eine funktionsfähige Redoxhomöostase ist daher eine grundlegende Voraussetzung für Zellfunktion, Zellkommunikation und Anpassung an metabolische oder immunologische Belastungen [1, 2].

Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies als Bestandteile der Zellphysiologie

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und reaktive Stickstoffspezies (RNS) entstehen kontinuierlich im Stoffwechsel. Der Sammelbegriff ROS umfasst chemisch unterschiedliche Moleküle. Nicht alle davon sind freie Radikale. Zu den biologisch bedeutsamen ROS gehören insbesondere das Superoxid-Anion und Wasserstoffperoxid. Zu den relevanten RNS bzw. ihren Ausgangsverbindungen zählen vor allem Stickstoffmonoxid und daraus entstehende reaktive Folgeprodukte wie Peroxynitrit [1, 2].

Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies entstehen in unterschiedlichen Zellkompartimenten. Eine wichtige Quelle ist der mitochondriale Energiestoffwechsel. Ferner tragen Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidasen, Peroxisomen und weitere enzymatische Reaktionen zu ihrer Bildung bei. In bestimmten Zellen, insbesondere in Immunzellen, wird die Bildung reaktiver Spezies gezielt aktiviert und zur Abwehr von Mikroorganismen eingesetzt. Ihre Entstehung ist somit sowohl Bestandteil des normalen aeroben Stoffwechsels als auch eines regulierten physiologischen Reaktions- und Signalsystems [1, 2].

Physiologische Redoxsignalgebung

In kontrollierten Konzentrationen übernehmen ROS und RNS wichtige Funktionen als Signalmoleküle. Sie beeinflussen unter anderem Stoffwechselregulation, Gefäßfunktion, neuronale Signalübertragung, Immunantwort, Zellproliferation (Vermehrung von Zellen durch Zellteilung), Zelldifferenzierung, Anpassung an Belastungen und programmierten Zelltod [1, 2].

Insbesondere Wasserstoffperoxid kann in niedrigen, räumlich und zeitlich begrenzten Konzentrationen reversible Veränderungen redoxempfindlicher Proteine auslösen. Auf diese Weise werden Enzymaktivitäten und intrazelluläre Signalwege reguliert. Auch Stickstoffmonoxid entfaltet unter physiologischen Bedingungen regulierende Wirkungen, unter anderem auf Gefäßtonus (Spannungszustand der Blutgefäße, der deren Weite und damit den Blutfluss beeinflusst), neuronale Kommunikation (Informationsübertragung zwischen Nervenzellen)und Immunfunktion. Die biologische Wirkung reaktiver Spezies wird daher nicht allein durch ihre Menge bestimmt, sondern ebenso durch ihre chemische Identität, Konzentration, Lokalisation und Einwirkungsdauer [1, 2].

Das physiologische Ziel besteht folglich nicht in der vollständigen Beseitigung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies, sondern in ihrer kontrollierten Bildung, Nutzung, Weiterverarbeitung und Inaktivierung.

Übergang zu oxidativem und nitrosativem Stress

Verschiebt sich die Redoxregulation dauerhaft oder ausgeprägt zugunsten oxidierender bzw. nitrosierender Prozesse, können oxidativer Stress bzw. nitrosativer Stress entstehen. Das heutige Verständnis geht über die frühere Vorstellung einer bloßen Überproduktion freier Radikale hinaus. Entscheidend ist vielmehr eine Störung der Redoxregulation, bei der Bildung, räumlich‑zeitlichen Begrenzung und kontrollierten Verarbeitung reaktiver Spezies sowie die redoxabhängige Signalübertragung nicht mehr ausreichend aufeinander abgestimmt sind [1, 2].

In der Folge können Lipide (Fette), Proteine (Eiweiße) und Nukleinsäuren oxidativ, nitrosativ oder nitrativ verändert werden. Zudem können Enzymaktivitäten, Membranfunktionen, mitochondriale Prozesse und intrazelluläre Signalwege beeinträchtigt werden. Nicht jede redoxabhängige Veränderung stellt jedoch einen Zellschaden dar: Zahlreiche Proteinmodifikationen sind reversibel und Bestandteil der physiologischen Regulation. Erst wenn antioxidative, regulatorische und reparative Kapazitäten überschritten werden, können anhaltende Funktionsstörungen und strukturelle Schäden entstehen [1, 2].

Antioxidative Schutzsysteme als funktionelles Netzwerk

Zur Aufrechterhaltung der Redoxhomöostase verfügt der Organismus über mehrere funktionell gekoppelte antioxidative Schutzsysteme. Zu den zentralen enzymatischen Komponenten zählen:

• Superoxiddismutasen
• Katalase
• Glutathionperoxidasen
• Peroxiredoxine
• Thioredoxinreduktasen

Ergänzt werden diese Enzyme durch niedermolekulare Antioxidantien und Redoxpuffer, insbesondere Glutathion, durch proteinbasierte Redoxsysteme wie das Thioredoxin-System sowie durch Mechanismen zur Regeneration und Reparatur oxidierter Zellbestandteile [2, 3].

Diese Systeme wirken nicht lediglich als unspezifische Radikalfänger. Sie regulieren vielmehr Konzentration, Lokalisation und Reaktivität oxidierender Moleküle und ermöglichen damit zugleich deren physiologische Nutzung als Signalmoleküle. Antioxidativer Schutz und Redoxsignalgebung sind deshalb keine voneinander unabhängigen Vorgänge, sondern Bestandteile eines gemeinsamen regulatorischen Netzwerks [1-3].

Eine zentrale Rolle besitzt Glutathion, ein aus drei Aminosäuren aufgebautes Tripeptid. Es gehört zu den wichtigsten niedermolekularen Redoxsystemen der Zelle, dient als Substrat glutathionabhängiger Enzyme und ist an der reversiblen Regulation redoxempfindlicher Proteine beteiligt. Gemeinsam mit Glutathionperoxidasen, Glutathionreduktase und weiteren glutathionabhängigen Proteinen trägt es wesentlich zur kontrollierten Verarbeitung reaktiver Verbindungen und zur Stabilisierung des intrazellulären Redoxzustands bei [3].

Mikronährstoffe als Bestandteile der Redoxregulation

Mikronährstoffe sind integrale Bestandteile der Redoxregulation. Ihre Funktion beruht nicht auf einem einheitlichen antioxidativen Effekt, sondern auf unterschiedlichen Aufgaben innerhalb enzymatischer und nicht-enzymatischer Redoxsysteme.

Spurenelemente wirken insbesondere als katalytische oder strukturelle Bestandteile redoxregulierender Enzyme:

• Selen wird als Selenocystein in Selenproteine eingebaut. Zu den für die Redoxhomöostase besonders relevanten Selenproteinen gehören verschiedene Glutathionperoxidasen und Thioredoxinreduktasen. Selen ist damit unmittelbar in zentrale enzymatische Schutz- und Regenerationssysteme eingebunden [4].
• Kupfer und Zink sind Bestandteile der cytosolischen und extrazellulären Kupfer-Zink-Superoxiddismutasen. Kupfer ist am katalytischen Reaktionsablauf beteiligt, während Zink vor allem zur strukturellen Stabilität des Enzyms beiträgt [2].
• Mangan ist der essentielle Cofaktor der mitochondrialen Mangan-Superoxiddismutase und damit besonders für die Kontrolle mitochondrial gebildeten Superoxids relevant [2].
• Eisen ist Bestandteil des Häm-Zentrums der Katalase und ermöglicht den enzymatischen Abbau von Wasserstoffperoxid [2].

Bei redoxaktiven Übergangsmetallen wie Eisen und Kupfer ist zugleich eine streng regulierte Bindung, Verteilung und Speicherung erforderlich, da ungebundene reaktive Metallionen prooxidative Reaktionen fördern können. Für die Redoxhomöostase ist daher nicht eine möglichst hohe Zufuhr, sondern eine bedarfsgerechte Versorgung bei intakter Metallhomöostase entscheidend [2].

Vitamine und coenzymabhängige Redoxprozesse

Auch Vitamine und andere ernährungsabhängige Verbindungen sind in die Redoxregulation eingebunden:

• Vitamin E schützt vor allem lipidreiche Strukturen und trägt zur Begrenzung von Lipidperoxidationsketten in Membranen bei.
• Vitamin C wirkt im wässrigen Milieu des antioxidativen Netzwerks und kann unter anderem zur Regeneration oxidierter Formen von Vitamin E beitragen.
• Weitere Vitamine unterstützen Redoxprozesse indirekt als Vorstufen von Coenzymen. Dazu gehören beispielsweise Flavinadenindinukleotid aus Riboflavin (Vitamin B2) und Nicotinamidadenindinukleotidphosphat aus Niacin (VItamin B3), die für enzymatische Redoxreaktionen und die Regeneration zellulärer Redoxsysteme benötigt werden [2, 3].

Die Wirkung einzelner Mikronährstoffe ist deshalb stets im Zusammenhang mit dem gesamten metabolischen und antioxidativen Netzwerk zu beurteilen. Ein Mikronährstoff kann je nach chemischer Form, Konzentration, zellulärem Kompartiment und Stoffwechselsituation antioxidative, regulatorische oder – insbesondere bei unangemessen hoher Verfügbarkeit – auch prooxidative Wirkungen entfalten.

Bedeutung für die Mikronährstoffmedizin

Das Netzwerkprinzip ist für die Mikronährstoffmedizin von zentraler Bedeutung. Eine unzureichende Verfügbarkeit essentieller Cofaktoren kann die Funktion mikronährstoffabhängiger Enzyme beeinträchtigen und einzelne Komponenten der Redoxregulation limitieren. Umgekehrt begründet das Vorliegen einer oxidativen Belastung allein weder einen Mikronährstoffmangel noch automatisch die Indikation für eine hochdosierte Zufuhr einzelner antioxidativ wirkender Mikronährstoffe.

Da reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies physiologische Signalfunktionen besitzen, besteht das biologische und ernährungsmedizinische Ziel nicht in ihrer möglichst vollständigen Unterdrückung. Entscheidend ist vielmehr die Aufrechterhaltung bzw. Wiederherstellung einer funktionsfähigen Redoxhomöostase durch eine bedarfsgerechte Mikronährstoffversorgung und das koordinierte Zusammenwirken enzymatischer, nicht-enzymatischer und reparativer Systeme [1, 2].

Einordnung der weiterführenden Themen

Die Redoxhomöostase bildet eine Schnittstelle zwischen Mikronährstoffversorgung, mitochondrialem Energiestoffwechsel, Zellkommunikation, Immunfunktion und Schutz vor oxidativen bzw. nitrosativen Veränderungen. Die beiden folgenden Artikel vertiefen die komplementären Seiten dieses Regulationssystems:

• Oxidativer und nitrosativer Stress: Entstehung, biologische Bedeutung und Einfluss von Mikronährstoffen
  Entstehungsorte und physiologische Funktionen reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies, Übergang von Redoxsignalgebung zu oxidativem bzw. nitrosativem Stress, molekulare Folgen einer gestörten Redoxhomöostase sowie Einfluss relevanter Mikronährstoffe.
• Antioxidative Schutzsysteme: Glutathion-System, Selenproteine und Bedeutung von Mikronährstoffen
  Enzymatische und nicht-enzymatische Schutzmechanismen, Glutathion- und Thioredoxin-System, Selenproteine sowie funktionelle Einbindung von Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen in die zelluläre Redoxregulation.

Literatur

1. Sies H, Belousov VV, Chandel NS et al.: Defining roles of specific reactive oxygen species (ROS) in cell biology and physiology. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022;23(7):499-515. doi: 10.1038/s41580-022-00456-z.
2. Jomova K, Raptova R, Alomar SY et al.: Reactive oxygen species, toxicity, oxidative stress, and antioxidants: chronic diseases and aging. Arch Toxicol. 2023;97(10):2499-2574. doi: 10.1007/s00204-023-03562-9.
3. Vašková J, Kočan L, Vaško L, Perjési P: Glutathione-Related Enzymes and Proteins: A Review. Molecules. 2023;28(3):1447. doi: 10.3390/molecules28031447.
4. Minich WB: Selenium Metabolism and Biosynthesis of Selenoproteins in the Human Body. Biochemistry (Mosc). 2022;87(Suppl 1):S168-S177. doi: 10.1134/S0006297922140139.