Mikronährstoffe als Coenzyme und Cofaktoren

Eine zentrale Grundfunktion zahlreicher Mikronährstoffe besteht darin, enzymatische Reaktionen als Coenzyme oder Cofaktoren zu ermöglichen. Die Bezeichnungen Coenzyme und Cofaktoren beschreiben in der klassischen Biochemie ihre Funktion im Zusammenspiel mit Enzymen, von denen die überwiegende Mehrheit Proteine (Eiweiße) sind. Cofaktoren selbst sind nicht-proteinische Komponenten, die für die Funktion zahlreicher Enzyme erforderlich sind. Sie können fest an ein Enzym gebunden sein oder nur vorübergehend mit ihm interagieren und beispielsweise Elektronen oder chemische Gruppen übertragen.

Der Begriff Cofaktor ist dabei der Oberbegriff:

• Organische Cofaktoren werden als Coenzyme bezeichnet. Hierzu gehören beispielsweise Nicotinamidadenindinukleotid (NAD⁺), Flavinadenindinukleotid (FAD), Coenzym A und Pyridoxal-5'-phosphat (PLP). Viele B-Vitamine dienen als Vorstufen solcher Coenzyme.
• Anorganische Cofaktoren sind insbesondere Metallionen wie Magnesium, Zink, Eisen, Kupfer oder Mangan bzw. Bestandteile komplexer metallhaltiger Cofaktoren wie Eisen-Schwefel-Cluster und der Molybdän-Cofaktor.

Die Bezeichnung Coenzym oder Cofaktor beschreibt somit eine bestimmte funktionelle Rolle eines Mikronährstoffs innerhalb enzymatischer Reaktionssysteme. Derselbe Mikronährstoff kann daneben weitere biologische Aufgaben erfüllen.

Coenzyme und Cofaktoren erweitern die chemischen Reaktionsmöglichkeiten von Enzymen erheblich. Sie ermöglichen unter anderem Elektronenübertragungen, den Transfer funktioneller Gruppen, Carboxylierungen und Decarboxylierungen (Anlagerung bzw. Abspaltung einer Carboxylgruppe; dadurch werden Kohlenstoffgerüste gezielt verändert und zentrale Stoffwechselwege gesteuert), Oxidations-Reduktions-Reaktionen, Umlagerungen sowie die Stabilisierung elektrischer Ladungen und reaktiver Zwischenprodukte. Damit sind sie unmittelbar an zentralen Stoffwechselwegen wie Glykolyse (Abbau von Glukose zur Energiegewinnung), Citratzyklus (zentraler Stoffwechselweg zur Energiegewinnung aus Nährstoffen), mitochondrialer Atmungskette (System zur Bildung von Zellenergie in den Mitochondrien), Fettsäure- und Aminosäurestoffwechsel, Nukleotidsynthese (Bildung der Bausteine von DNA und RNA) und Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel (Übertragung von Molekülgruppen mit einem Kohlenstoffatom) beteiligt [1-16].

Coenzyme – organische Reaktionspartner von Enzymen

Insbesondere die B-Vitamine werden im Organismus in metabolisch aktive Coenzymformen überführt. Diese Coenzyme ermöglichen zahlreiche Stoffwechselreaktionen, die das jeweilige Enzym allein nicht oder nicht ausreichend katalysieren könnte. Sie übernehmen dabei beispielsweise Elektronen, Wasserstoffatome oder bestimmte chemische Gruppen, übertragen diese auf andere Moleküle und koppeln dadurch einzelne Reaktionsschritte miteinander. Auf diese Weise sind sie unter anderem für Energiegewinnung, Auf- und Abbau von Kohlenhydraten, Fetten und Aminosäuren sowie für die Synthese von Nukleotiden und Botenstoffen unverzichtbar.

Coenzyme können vorübergehend als Cosubstrate (lösliche Reaktionspartner eines Enzyms) gebunden sein oder als prosthetische Gruppen (fest oder kovalent an ein Protein gebundene nicht-proteinische Komponenten) Bestandteil eines Enzyms oder Enzymkomplexes werden. Während der enzymatischen Reaktion können sie chemisch verändert werden. Anschließend müssen sie regeneriert werden, damit sie für weitere Reaktionszyklen erneut zur Verfügung stehen. Dadurch wirken Coenzyme nicht als einmalig verbrauchte Ausgangsstoffe, sondern als wiederverwendbare funktionelle Vermittler enzymatischer Stoffwechselreaktionen [1-9].

Thiamindiphosphat ist für zentrale Schritte des oxidativen Kohlenhydratstoffwechsels erforderlich. Ein funktioneller Thiaminmangel kann deshalb insbesondere Gewebe mit hohem Energieumsatz beeinträchtigen [1].

Riboflavin dient als Vorstufe von Flavinmononukleotid und Flavinadenindinukleotid. Diese Cofaktoren sind Bestandteile zahlreicher Flavoproteine und ermöglichen Elektronenübertragungen in oxidativen Enzymsystemen, unter anderem im mitochondrialen Energiestoffwechsel [2].

Niacin bildet die Grundlage der Pyridinnukleotide NAD und NADP. NAD(H) und NADP(H) sind an zahlreichen Oxidations-Reduktions-Reaktionen beteiligt. Darüber hinaus dient NAD⁺ als Substrat unter anderem für Enzymsysteme der DNA-Reparatur, Transkriptionsregulation und mitochondrialen Homöostase [3].

Pantothensäure ist Bestandteil von Coenzym A und des Acylträgerproteins. Damit nimmt sie eine zentrale Stellung bei der Aktivierung und Übertragung von Acylgruppen ein und verbindet Kohlenhydrat-, Fett- und Aminosäurestoffwechsel miteinander [4].

Pyridoxal-5'-phosphat, die wichtigste biologisch aktive Form von Vitamin B6, fungiert als Coenzym für mehr als 160 enzymatische Reaktionen. Besonders relevant sind Reaktionen des Aminosäure-, Kohlenhydrat-, Lipid- und Neurotransmitterstoffwechsels [5].

Biotin ist fest an seine Zielproteine gebunden und dient als Cofaktor mehrerer Carboxylasen. Diese Enzyme sind unter anderem für Gluconeogenese, Fettsäuresynthese sowie den Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren und ungeradzahliger Fettsäuren erforderlich [6].

Folatderivate fungieren als Träger von Ein-Kohlenstoff-Einheiten und verknüpfen dadurch Aminosäurestoffwechsel, Nukleotidsynthese und Methioninzyklus. Die Folat-Coenzymfunktion ist deshalb insbesondere für DNA-Synthese, Zellteilung und Methylierungsreaktionen von grundlegender Bedeutung [7].

Vitamin B12 besitzt beim Menschen zwei wesentliche Coenzymfunktionen. Methylcobalamin ermöglicht als Cofaktor der Methioninsynthase die Remethylierung von Homocystein zu Methionin. 5'-Desoxyadenosylcobalamin wird von der mitochondrialen Methylmalonyl-CoA-Mutase für die Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA benötigt. Störungen der intrazellulären Cobalaminverarbeitung können deshalb die Funktion dieser Reaktionen beeinträchtigen [8, 9].

Vitamin C und Vitamin K als enzymatische Cofaktoren

Auch außerhalb der B-Vitamine bestehen wichtige vitaminabhängige Cofaktorfunktionen. Vitamin C (Ascorbat) wirkt als Cofaktor einer großen Gruppe eisen- und 2-Oxoglutarat-abhängiger Dioxygenasen. Es unterstützt dabei die Aufrechterhaltung des für die Katalyse erforderlichen reduzierten Eisenzustands. Zu den ascorbatabhängigen Enzymen gehören unter anderem Prolyl- und Lysylhydroxylasen der Kollagenbiosynthese sowie Dioxygenasen, die an der zellulären Hypoxieantwort und an epigenetischen Regulationsprozessen beteiligt sind [10].

Vitamin K wirkt in seiner reduzierten Form als Cofaktor der γ-Glutamylcarboxylase. Diese katalysiert die γ-Carboxylierung bestimmter Glutamatreste vitamin-K-abhängiger Proteine. Die dadurch entstehenden γ-Carboxyglutamatreste ermöglichen die Bindung von Calcium und sind für die Funktion verschiedener Gerinnungsproteine sowie extrahepatischer vitamin-K-abhängiger Proteine relevant [11].

Mineralstoffe und Spurenelemente als anorganische Cofaktoren

Metallionen wie Magnesium, Zink, Eisen, Kupfer und Mangan können enzymatische Reaktionen auf unterschiedliche Weise unterstützen. Vereinfacht gesagt helfen sie Enzymen dabei, ihre Reaktionspartner richtig zu binden, chemische Bindungen zu verändern oder Elektronen zu übertragen. Dadurch werden viele Stoffwechselreaktionen überhaupt erst möglich oder laufen wesentlich effizienter ab. Auf molekularer Ebene stabilisieren Metallionen elektrische Ladungen und Proteinstrukturen, richten Substrate (Ausgangsstoffe einer enzymatischen Reaktion) im aktiven Zentrum eines Enzyms aus, aktivieren Wasser oder andere Reaktionspartner und ermöglichen – sofern sie verschiedene Oxidationsstufen einnehmen können – Elektronenübertragungen. Enzyme, bei denen ein Metallion für die katalytische Funktion erforderlich ist, werden als Metalloenzyme bezeichnet [12-14].

Magnesium besitzt eine besonders breite Cofaktorfunktion. Intrazelluläres Adenosintriphosphat liegt überwiegend im Komplex mit Magnesium vor. Magnesium ist dadurch an mehr als 600 enzymatischen Reaktionen beteiligt, darunter Energieübertragung, Nukleinsäure- und Proteinsynthese sowie zahlreiche Phosphorylierungsreaktionen [12].

Zink ist Bestandteil von mehr als 300 Enzymen und kann sowohl katalytische als auch strukturelle Funktionen übernehmen. Im Gegensatz zu Eisen, Kupfer und Mangan ist Zink unter physiologischen Bedingungen nicht redoxaktiv. Seine enzymatische Funktion beruht insbesondere auf seiner Koordinationschemie, der Stabilisierung elektrischer Ladungen und der Aktivierung gebundener Wassermoleküle. Zinkfingerproteine stellen demgegenüber keine Metalloenzyme im engeren Sinne dar; bei ihnen dient Zink vor allem der Stabilisierung definierter Proteinstrukturen [13, 14].

Eisen, Kupfer und Mangan können unterschiedliche Oxidationsstufen einnehmen und eignen sich daher besonders für Redoxreaktionen und Elektronenübertragungen. Die biologische Nutzung dieser Metalle erfordert eine kontrollierte Aufnahme, Verteilung und Integration in Zielproteine, da sowohl eine unzureichende Metallbeladung als auch eine Fehlbeladung von Metalloproteinen deren Funktion beeinträchtigen können [14].

Komplexe metallhaltige Cofaktoren

Neben einzelnen Metallionen existieren komplexe metallhaltige Cofaktoren. Dabei wird ein Metall nicht isoliert eingesetzt, sondern in eine größere molekulare Struktur eingebaut. Solche Cofaktoren wirken gewissermaßen als funktionelle Baueinheiten von Enzymen und ermöglichen Reaktionen, die das Protein allein nicht durchführen könnte. Zu den wichtigsten Beispielen gehören Eisen-Schwefel-Cluster und der Molybdän-Cofaktor. Ihre Bildung erfordert spezialisierte zelluläre Biosynthese- und Assemblierungswege (kontrollierter Zusammenbau mehrerer Komponenten).

Molybdän wird beim Menschen als Bestandteil des Molybdän-Cofaktors biologisch wirksam. Vereinfacht gesagt wird das Spurenelement dabei in eine spezielle molekulare Struktur eingebaut, die bestimmten Enzymen erst ihre Funktion ermöglicht. Chemisch wird Molybdän durch die schwefelhaltige Dithiolen-Gruppe von Molybdopterin koordiniert. Der Molybdän-Cofaktor ist für vier humane Enzymsysteme erforderlich: Sulfitoxidase, Xanthinoxidoreduktase, Aldehydoxidase und die mitochondriale Amidoxim-reduzierende Komponente. Diese Enzyme sind unter anderem am Abbau schwefelhaltiger Verbindungen sowie am Purin- und Fremdstoffstoffwechsel beteiligt. Die pathophysiologische Bedeutung wird beim angeborenen Molybdän-Cofaktor-Mangel deutlich: Fehlt der Cofaktor, verlieren mehrere molybdänabhängige Enzyme ihre Funktion, wodurch sich insbesondere toxisches Sulfit anreichern kann [15].

Eisen-Schwefel-Cluster sind anorganische Cofaktoren aus Eisen und Schwefel, die in zahlreiche Proteine eingebaut werden. Sie können vereinfacht als kleine funktionelle Reaktionszentren verstanden werden: Sie übertragen Elektronen, ermöglichen bestimmte enzymatische Reaktionen und stabilisieren Proteinstrukturen. Damit tragen sie wesentlich zur zellulären Energiegewinnung und zur Funktion des Erbguts bei. Neben ihrer Bedeutung im mitochondrialen Energiestoffwechsel sind Eisen-Schwefel-Proteine unter anderem an DNA-Replikation (Verdopplung der DNA), DNA-Reparatur, Telomererhaltung (Erhaltung der schützenden Chromosomenenden), Transkription (Umschreiben genetischer Information in RNA), RNA-Stoffwechsel und Proteinsynthese beteiligt [16].

Abgrenzung – nicht jeder Mikronährstoff wirkt als Cofaktor

Die Coenzym- und Cofaktorfunktion ist ein wichtiges, aber nicht das einzige Wirkprinzip von Mikronährstoffen. Vereinfacht gesagt unterstützen manche Mikronährstoffe Enzyme unmittelbar bei chemischen Reaktionen, während andere auf ganz andere Weise wirken. Vitamin D bindet beispielsweise an den Vitamin-D-Rezeptor und beeinflusst dadurch die Genexpression (Steuerung, welche Gene in einer Zelle abgelesen und in Proteine umgesetzt werden). Vitamin E schützt vor allem Zellmembranen vor oxidativen Schäden, während Iod als fester Baustein für die Bildung der Schilddrüsenhormone benötigt wird.

Auch Selen nimmt eine besondere Stellung ein. Es wird nicht wie ein klassischer Cofaktor nachträglich an ein Enzym angelagert, sondern bei der Bildung bestimmter Proteine unmittelbar in Form der Aminosäure Selenocystein in deren Polypeptidkette eingebaut. Vereinfacht gesagt wird Selen damit zu einem funktionellen Bestandteil des Enzyms selbst. Das Selenocystein befindet sich bei zahlreichen Selenoenzymen unmittelbar im katalytisch aktiven Bereich und ermöglicht dort die jeweilige chemische Reaktion. Zu diesen Enzymen gehören unter anderem Glutathionperoxidasen, die zum Schutz vor oxidativen Zellschäden beitragen, Thioredoxinreduktasen, die wichtige zelluläre Redoxsysteme aufrechterhalten, sowie Iodthyronin-Deiodinasen, die Schilddrüsenhormone aktivieren oder inaktivieren. Selen wirkt damit zwar ebenfalls unmittelbar in Enzymsystemen, jedoch nicht als klassischer, nachträglich an ein Apoenzym (Enzymprotein ohne erforderlichen Cofaktor) bindender Cofaktor [17].

Pathophysiologische Bedeutung einer gestörten Cofaktorversorgung

Eine unzureichende Verfügbarkeit eines Mikronährstoffs kann die Aktivität der von ihm abhängigen Enzyme begrenzen und dadurch den Stofffluss ganzer Stoffwechselwege verändern. Pathophysiologisch bedeutet dies, dass nicht nur eine einzelne enzymatische Reaktion beeinträchtigt wird: Vorgeschaltete Metaboliten (Zwischen- oder Endprodukte des Stoffwechsels) können sich anreichern, während nachgeschaltete Reaktionsprodukte vermindert gebildet werden. Je nach betroffenem Cofaktorsystem können dadurch unter anderem Energiegewinnung, Aminosäure- und Fettsäurestoffwechsel, DNA-Synthese, Redoxregulation oder Neurotransmitterbildung beeinträchtigt werden. Das Ausmaß der Folgen hängt davon ab, wie stark ein Stoffwechselweg von dem jeweiligen Cofaktor abhängig ist und ob alternative Reaktionswege zur Verfügung stehen.

Ein klassisches Beispiel ist Vitamin B12. Bei unzureichender intrazellulärer Vitamin-B12-Funktion sinkt die Aktivität der Methylmalonyl-CoA-Mutase. Dadurch wird Methylmalonyl-CoA nicht mehr ausreichend zu Succinyl-CoA umgesetzt und Methylmalonsäure steigt an. Die erhöhte Methylmalonsäurekonzentration kann deshalb als funktioneller Marker einer gestörten Vitamin-B12-abhängigen Enzymfunktion dienen. Gleichzeitig kann über die ebenfalls Vitamin-B12-abhängige Methioninsynthase der Methionin- und Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel beeinträchtigt werden [8, 9].

Für die funktionelle Cofaktorversorgung ist deshalb nicht allein die alimentäre Zufuhr (Aufnahme über die Ernährung) entscheidend. Ein Mikronährstoff muss zunächst ausreichend intestinal resorbiert (aus dem Darm in den Körper aufgenommen), anschließend im Blut transportiert, in das jeweilige Zielgewebe aufgenommen und gegebenenfalls in seine biologisch aktive Form umgewandelt werden. Manche Cofaktoren müssen zusätzlich in bestimmte Zellkompartimente (abgegrenzte Bereiche innerhalb einer Zelle) transportiert oder gezielt in Enzyme bzw. komplexe Cofaktoren eingebaut werden. Eine Störung an nur einer dieser Stellen kann dazu führen, dass ein Mikronährstoff zwar im Organismus vorhanden ist, am eigentlichen Wirkort jedoch nicht in ausreichender funktioneller Form zur Verfügung steht [8, 9, 15, 16].

Damit können Cofaktorstörungen auf unterschiedlichen Ebenen entstehen: durch unzureichende Zufuhr, Malabsorption, gestörten Transport, verminderte zelluläre Aufnahme, Defekte der intrazellulären Umwandlung oder eine beeinträchtigte Assemblierung (Zusammenbau) komplexer Cofaktoren. Auch genetische Defekte können einzelne Schritte der Cofaktorbereitstellung stören. Pathophysiologisch resultiert daraus eine sogenannte funktionelle Mikronährstoffinsuffizienz: Entscheidend ist dann nicht allein die gemessene Konzentration eines Mikronährstoffs, sondern ob dieser in ausreichender Menge und in der biologisch wirksamen Form für das jeweilige Enzymsystem verfügbar ist.

Die Folgen können je nach betroffenem Mikronährstoff und Enzymsystem sehr unterschiedlich sein. Besonders empfindlich sind häufig Stoffwechselprozesse mit hohem Energiebedarf, hoher Zellteilungsrate oder ausgeprägter Abhängigkeit von Redoxreaktionen. Deshalb können Störungen der Cofaktorversorgung unter anderem neurologische Veränderungen, hämatologische Störungen, verminderte Energieproduktion, Veränderungen des Aminosäure- und Lipidstoffwechsels oder eine eingeschränkte antioxidative Abwehr begünstigen.

Umgekehrt bedeutet eine über den physiologischen Bedarf hinausgehende Mikronährstoffzufuhr nicht zwangsläufig eine weitere Steigerung der entsprechenden Enzymaktivität. Sobald ein Enzymsystem ausreichend mit seinem Cofaktor versorgt ist, können andere Faktoren geschwindigkeitsbestimmend werden, etwa die Enzymkonzentration, die Substratverfügbarkeit, die Verteilung auf verschiedene Zellräume oder regulatorische Mechanismen. Eine zusätzliche Zufuhr des betreffenden Mikronährstoffs führt dann nicht automatisch zu einer stärkeren Stoffwechselaktivität.

Aus der biochemischen Cofaktorfunktion eines Mikronährstoffs lässt sich daher für sich allein keine Indikation für eine hochdosierte Supplementierung ableiten. Entscheidend ist vielmehr, ob tatsächlich eine unzureichende funktionelle Versorgung oder ein erhöhter Bedarf vorliegt und ob dadurch cofaktorabhängige Stoffwechselwege beeinträchtigt sind.

Fazit

Coenzym- und Cofaktorfunktionen gehören zu den fundamentalen molekularen Wirkprinzipien von Mikronährstoffen. Vor allem B-Vitamine stellen Vorstufen organischer Coenzyme bereit, während Magnesium und verschiedene Spurenelemente als Metallionen oder Bestandteile komplexer metallhaltiger Cofaktoren enzymatische Reaktionen ermöglichen. Dadurch sind Mikronährstoffe unmittelbar in Energiegewinnung, Aminosäure- und Fettstoffwechsel, Nukleotidsynthese, Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel, Redoxhomöostase und Genomstabilität eingebunden. Für ihre biologische Wirksamkeit ist nicht allein die Zufuhr, sondern insbesondere die Verfügbarkeit der jeweils aktiven Cofaktorform am intrazellulären Wirkort entscheidend.

Literatur

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