Hepatitis E – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Verbesserung der Symptomatik (Beschwerden)
• Vermeidung eines akuten Leberversagens (plötzliches Versagen der Leberfunktion) und weiterer Komplikationen
• Verhinderung der Chronifizierung (dauerhaftes Fortbestehen der Erkrankung) bei immunsupprimierten Patienten (Patienten mit geschwächter Immunabwehr)
• Dauerhafte Viruselimination (vollständige Beseitigung des Virus) bei chronischer Hepatitis E (lang anhaltender Leberentzündung durch das Hepatitis-E-Virus)

Therapieempfehlungen

Für die Hepatitis E ist in der Europäischen Union kein spezifisches antivirales Arzneimittel zugelassen. Ribavirin und pegyliertes Interferon alfa werden ausschließlich off-label eingesetzt. Die Behandlung sollte bei schweren, chronischen oder immunsuppressionsassoziierten Verläufen in einem hepatologischen Zentrum (auf Lebererkrankungen spezialisierten Zentrum) erfolgen [LL1, FI1].

• Akute, unkomplizierte Hepatitis E bei Immunkompetenten (Menschen mit funktionsfähiger Immunabwehr)
  • In der Regel ist keine antivirale Therapie erforderlich, da die Infektion meist innerhalb weniger Wochen spontan ausheilt [1, LL1].
  • Supportive Behandlung (unterstützende Behandlung) mit bedarfsgerechter Flüssigkeits- und Energiezufuhr.
  • Alkoholkarenz (Verzicht auf Alkohol) und Vermeidung nicht notwendiger beziehungsweise potenziell hepatotoxischer Arzneimittel (leberschädigender Arzneimittel).
  • Eine routinemäßige Behandlung mit Ribavirin ist nicht indiziert.
• Schwere akute Hepatitis E beziehungsweise akut-auf-chronisches Leberversagen (plötzliches Leberversagen bei bereits bestehender chronischer Lebererkrankung)
  • Bei nicht schwangeren Patienten kann Ribavirin nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erwogen werden. Die Evidenz beruht überwiegend auf Fallserien und Beobachtungsstudien; randomisierte kontrollierte Studien fehlen [LL1].
  • Bei bestehender chronischer Lebererkrankung ist wegen des erhöhten Dekompensationsrisikos (Risikos einer Verschlechterung mit Funktionsverlust) eine frühzeitige stationäre beziehungsweise hepatologische Behandlung erforderlich.
  • Bei Zeichen eines akuten Leberversagens ist die sofortige Verlegung in ein Lebertransplantationszentrum erforderlich. Eine Ribavirin-Therapie darf die Transplantationsevaluation (Prüfung der Voraussetzungen für eine Organübertragung) nicht verzögern.
• Akute Hepatitis E bei Immunsupprimierten
  • Engmaschige Kontrolle von HEV-RNA und Leberfunktion.
  • Wenn klinisch vertretbar, vorsichtige Reduktion der Immunsuppression in Abstimmung mit dem behandelnden Transplantations-, hämatologischen oder rheumatologischen Zentrum.
  • Bei schwerem oder protrahiertem Verlauf (langwierigem Verlauf) kann Ribavirin individuell erwogen werden.
  • Bei fortbestehender HEV-RNA über mindestens drei Monate liegt eine chronische HEV-Infektion vor; dann erfolgt die Behandlung entsprechend dem Schema der chronischen Hepatitis E [LL1].
• Hepatitis E in der Schwangerschaft
  • Schwangere mit symptomatischer Hepatitis E, insbesondere bei vermuteter oder bestätigter Genotyp-1- beziehungsweise Genotyp-2-Infektion, sollen stationär und interdisziplinär überwacht werden.
  • Bei beginnender Leberfunktionsstörung ist frühzeitig Kontakt mit einem Lebertransplantationszentrum und einem Perinatalzentrum (Spezialzentrum für Schwangere und Neugeborene) aufzunehmen.
  • Ribavirin ist aufgrund seiner embryotoxischen (den Embryo schädigenden), teratogenen (Fehlbildungen verursachenden) und genotoxischen Wirkung (das Erbgut schädigenden Wirkung) kontraindiziert. Auch pegyliertes Interferon alfa soll während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden [LL1, FI1].
  • Eine etablierte spezifische antivirale Therapie steht während der Schwangerschaft nicht zur Verfügung.
• Chronische Hepatitis E
  • Eine chronische Hepatitis E ist durch den Nachweis von HEV-RNA über mindestens drei Monate definiert und betrifft nahezu ausschließlich immunsupprimierte Patienten.
  • Erste Maßnahme ist – sofern klinisch vertretbar – die kontrollierte Reduktion der Immunsuppression. Dadurch wird bei etwa einem Drittel der Patienten eine Viruselimination erreicht [4].
  • Bei persistierender HEV-RNA erfolgt eine Ribavirin-Monotherapie über zunächst zwölf Wochen [2-4, LL1].
  • Am Therapieende soll HEV-RNA im Serum und möglichst auch im Stuhl untersucht werden.
  • Bei weiterhin nachweisbarer HEV-RNA im Serum oder Stuhl, bei verzögerter Viruselimination oder bei einem Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) wird die Ribavirin-Therapie in der Regel auf insgesamt 24 Wochen verlängert beziehungsweise erneut über 24 Wochen durchgeführt [2-4, LL1].
  • Nach Behandlungsende sollen Kontrollen der HEV-RNA nach zwölf und 24 Wochen erfolgen.
  • Unter Ribavirin wird nach der ersten Behandlung bei etwa 78-81 % der Patienten eine anhaltende virologische Response (dauerhaftes virologisches Ansprechen) erreicht; nach erneuter beziehungsweise verlängerter Behandlung steigt die kumulative Erfolgsrate auf etwa 90 % [3, 4].
• Therapieversagen oder Unverträglichkeit von Ribavirin
  • Peginterferon alfa kann ausschließlich bei sorgfältig ausgewählten Patienten als Reservetherapie erwogen werden, insbesondere nach Lebertransplantation. Die Evidenz beruht auf sehr kleinen Fallserien [4, 6, LL1].
  • Nach Nieren-, Herz-, Lungen- oder Pankreastransplantation soll pegyliertes Interferon alfa wegen des erheblichen Risikos einer akuten Transplantatabstoßung (Abwehrreaktion gegen das transplantierte Organ) grundsätzlich nicht eingesetzt werden.
  • Auch nach Lebertransplantation besteht ein Abstoßungsrisiko; die Anwendung darf deshalb nur nach interdisziplinärer Einzelfallentscheidung erfolgen.
  • Sofosbuvir als Monotherapie führt nicht zuverlässig zur HEV-RNA-Elimination und wird nicht empfohlen [7].
  • Für Ribavirin-refraktäre Patienten (Patienten ohne ausreichendes Ansprechen auf Ribavirin) steht derzeit keine zugelassene antivirale Standardtherapie zur Verfügung.

Wirkstoffe (Hauptindikation)

• Wirkweise: Ribavirin ist ein synthetisches Guanosin-Analogon (dem Guanosin ähnlicher Stoff) mit mehreren antiviralen Wirkmechanismen, darunter Hemmung des Nukleotidstoffwechsels, Beeinflussung der viralen Polymerase und Steigerung der viralen Mutationsrate. Peginterferon alfa aktiviert interferonabhängige antivirale Signalwege.
• Indikationen: Ribavirin bei chronischer Hepatitis E sowie im Einzelfall bei schwerer akuter Hepatitis E oder akut-auf-chronischem Leberversagen bei nicht schwangeren Patienten; Peginterferon alfa ausschließlich als Reservetherapie bei Ribavirin-Versagen oder -Unverträglichkeit.
• Kontraindikationen: Ribavirin insbesondere bei Schwangerschaft, Stillzeit, relevanten Hämoglobinopathien (Erkrankungen des roten Blutfarbstoffs) und schweren unkontrollierten Herzerkrankungen; strenge Nutzen-Risiko-Abwägung und Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz (eingeschränkter Nierenfunktion). Peginterferon alfa insbesondere bei dekompensierter Lebererkrankung (Lebererkrankung mit Funktionsverlust), schweren psychiatrischen oder unkontrollierten Autoimmunerkrankungen (Erkrankungen durch Angriffe des Immunsystems auf körpereigenes Gewebe) sowie grundsätzlich nach Nieren-, Herz-, Lungen- oder Pankreastransplantation.
• Nebenwirkungen: Ribavirin insbesondere dosisabhängige hämolytische Anämie (Blutarmut durch vermehrten Abbau roter Blutkörperchen), Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Exanthem (Hautausschlag), Pruritus (Juckreiz), Hyperurikämie (erhöhter Harnsäurespiegel im Blut) und indirekte Hyperbilirubinämie (Erhöhung des indirekten Gallenfarbstoffs im Blut); Peginterferon alfa insbesondere grippeähnliche Beschwerden, Zytopenien (Mangel an Blutzellen), neuropsychiatrische und autoimmune Nebenwirkungen sowie akute Transplantatabstoßung [4, FI1].

Symptomatische Therapie

• Allgemeinmaßnahmen: Bedarfsgerechte Flüssigkeits- und Energiezufuhr; eine besondere Hepatitisdiät oder strikte Bettruhe ist nicht erforderlich.
• Schmerzen und Fieber: Es besteht keine Evidenz für eine HEV-spezifische analgetische Therapie. Paracetamol und andere potenziell hepatotoxische Arzneimittel sollen bei akuter Hepatitis möglichst vermieden werden. Falls eine Analgesie unverzichtbar ist, sind Wirkstoff und Dosierung individuell anhand von Leberfunktion, Nierenfunktion und Gerinnungsstatus festzulegen.
• NSAR: Bei Koagulopathie (Blutgerinnungsstörung), Nierenfunktionsstörung, portaler Hypertension (erhöhtem Blutdruck in der Pfortader) oder dekompensierter Leberzirrhose (fortgeschrittener Lebervernarbung mit Funktionsverlust) vermeiden.
• Übelkeit und Erbrechen: Antiemetische Therapie nur bei klinischem Bedarf und unter Berücksichtigung der Leberfunktion.
• Pruritus: Bei ausgeprägter Cholestase (Gallenstau) symptomorientierte Behandlung analog anderer cholestatischer Lebererkrankungen.
• Opioide und sedierende Arzneimittel: Bei drohender oder bestehender hepatischer Enzephalopathie (Hirnfunktionsstörung infolge einer Lebererkrankung) möglichst vermeiden beziehungsweise nur unter engmaschiger Überwachung einsetzen.

Therapiemonitoring bei Ribavirin

• Vor Therapiebeginn: Blutbild einschließlich Hämoglobin, Retikulozyten und Thrombozyten; Kreatinin und eGFR; Bilirubin, ALT (GPT), AST (GOT), γ-GT, AP und INR; Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter; Prüfung der Begleitmedikation auf Interaktionen.
• Während der Therapie: Blutbild und Hämoglobin nach etwa zwei und vier Wochen, anschließend regelmäßig; zusätzlich Verlaufskontrollen von Nierenfunktion, Leberfunktion und klinischer Verträglichkeit.
• Dosisanpassung: Bei relevantem Hämoglobinabfall, eingeschränkter Nierenfunktion oder klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen. Eine Dosisreduktion ist einem unkontrollierten Therapieabbruch vorzuziehen.
• Virologisches Monitoring: Quantitative HEV-RNA im Serum zu Therapiebeginn, nach etwa vier Wochen, am Therapieende sowie zwölf und 24 Wochen nach Therapieende; am Therapieende zusätzlich HEV-RNA im Stuhl, sofern verfügbar.
• Reproduktionsmedizinische Sicherheitsmaßnahmen: Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind Schwangerschaftstests vor Behandlungsbeginn, monatlich während der Therapie und entsprechend der Fachinformation nach Therapieende erforderlich. Eine zuverlässige Kontrazeption muss bei Patientinnen während der Behandlung und neun Monate danach sowie bei männlichen Patienten beziehungsweise deren Partnerinnen während der Behandlung und mindestens sechs Monate danach gewährleistet sein [FI1].

Weitere Hinweise

• Interaktionen: Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird wegen des erhöhten Risikos einer ausgeprägten Myelotoxizität (Schädigung des Knochenmarks) nicht empfohlen.
• Immunsuppression: Eine Reduktion darf nur unter Kontrolle des zuständigen Transplantations- beziehungsweise Fachzentrums erfolgen, da eine akute Transplantatabstoßung oder Aktivierung der Grunderkrankung möglich ist.
• Ribavirin-Therapieversagen: Unter der Therapie können HEV-Polymerasevarianten mit veränderter Replikationsfitness und Ribavirin-Empfindlichkeit selektioniert werden. Ein routinemäßig validierter klinischer Resistenztest steht nicht zur Verfügung [5].
• Extrahepatische Manifestationen (Krankheitszeichen außerhalb der Leber): Bei schweren neurologischen, renalen oder hämatologischen HEV-Manifestationen ist eine interdisziplinäre Beurteilung erforderlich; eine antivirale Behandlung kann bei persistierender Virämie (anhaltendem Vorhandensein von Viren im Blut) individuell erwogen werden.

Red Flags (Warnzeichen) bei Hepatitis E

• Bewusstseinsstörung, Desorientierung, Somnolenz (ungewöhnliche Schläfrigkeit) oder Asterixis (flatterndes Zittern der Hände) als Hinweis auf eine hepatische Enzephalopathie
• Ansteigender INR beziehungsweise progrediente Koagulopathie
• Hypoglykämie (Unterzuckerung), Lactatazidose (Übersäuerung des Blutes durch Milchsäure), akutes Nierenversagen oder hämodynamische Instabilität (instabiler Kreislauf)
• Rasche Zunahme von Ikterus (Gelbsucht), Aszites (Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum), gastrointestinaler Blutung (Blutung im Magen-Darm-Trakt) oder anderen Dekompensationszeichen bei chronischer Lebererkrankung
• Symptomatische Hepatitis E während der Schwangerschaft
• Ausgeprägter Hämoglobinabfall, Dyspnoe (Atemnot), Thoraxschmerzen (Brustschmerzen) oder Kreislaufbeschwerden unter Ribavirin
• Hinweise auf eine Transplantatabstoßung nach Reduktion der Immunsuppression oder unter Peginterferon alfa

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für die Lebergesundheit sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (D3, E)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Mariendistelfrucht-Extrakt (Silymarin))
• Weitere Vitalstoffe (Cholin, Probiotika)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungen

• ALT: Alanin-Aminotransferase
• AP: alkalische Phosphatase
• AST: Aspartat-Aminotransferase
• DHA: Docosahexaensäure
• eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
• EPA: Eicosapentaensäure
• FI: Fachinformation
• GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
• GPT: Glutamat-Pyruvat-Transaminase
• γ-GT: Gamma-Glutamyltransferase
• HEV: Hepatitis-E-Virus
• INR: International Normalized Ratio
• LL: Leitlinie
• NSAR: nichtsteroidale Antirheumatika
• RNA: Ribonukleinsäure

Literatur

1. Pischke S, Behrendt P, Bock CT, Jilg W, Manns MP, Wedemeyer H: Hepatitis E in Germany – an under-reported infectious disease. Dtsch Arztebl Int. 2014;111(35-36):577-583. doi:10.3238/arztebl.2014.0577
2. Kamar N et al.: Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection in transplant recipients. N Engl J Med. 2014;370(12):1111-1120. doi:10.1056/NEJMoa1215246
3. Kamar N et al.: Ribavirin for hepatitis E virus infection after organ transplantation: A large European retrospective multicenter study. Clin Infect Dis. 2020;71(5):1204-1211. doi:10.1093/cid/ciz953
4. Gorris M, van der Lecq BM, van Erpecum KJ, de Bruijne J: Treatment for chronic hepatitis E virus infection: A systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat. 2021;28(3):454-463. doi:10.1111/jvh.13456
5. Todt D et al.: In vivo evidence for ribavirin-induced mutagenesis of the hepatitis E virus genome. Gut. 2016;65(10):1733-1743. doi:10.1136/gutjnl-2015-311000
6. Kamar N et al.: Pegylated interferon-alpha for treating chronic hepatitis E virus infection after liver transplantation. Clin Infect Dis. 2010;50(5):e30-e33. doi:10.1086/650488
7. Cornberg M et al.: Sofosbuvir monotherapy fails to achieve HEV RNA elimination in patients with chronic hepatitis E – the HepNet SofE pilot study. J Hepatol. 2020;73(3):696-699. doi:10.1016/j.jhep.2020.05.020

Leitlinien

1. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis E virus infection. J Hepatol. 2018;68(6):1256-1271. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.005

Fachinformation

1. Ribavirin-ratiopharm 200 mg/400 mg Filmtabletten. Fachinformation. Stand Dezember 2024.
2. Pegasys 90/135/180 µg Injektionslösung in einer Fertigspritze. Fachinformation.