Malignes Melanom – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Kurative Behandlung durch vollständige operative Entfernung bei lokalisierter beziehungsweise resektabler Erkrankung (örtlich begrenzter beziehungsweise durch Operation vollständig entfernbarer Erkrankung)
• Senkung des Rezidiv- und Fernmetastasierungsrisikos (Risiko des Wiederauftretens und der Absiedlung in entfernte Körperregionen) durch eine adjuvante oder perioperative Systemtherapie (unterstützende Behandlung nach der Haupttherapie beziehungsweise Behandlung rund um die Operation, die im ganzen Körper wirkt)
• Langfristige Tumorkontrolle, Verlängerung des Überlebens, Symptomlinderung und Erhalt der Lebensqualität bei nicht resezierbarer oder metastasierter Erkrankung (nicht vollständig operativ entfernbarer oder bereits im Körper gestreuter Erkrankung)

Therapieempfehlungen

• Primärtherapie: Exzision (operative Entfernung) der suspekten Läsion (verdächtigen Gewebeveränderung) in toto zur histologischen Diagnosesicherung (feingeweblichen Bestätigung der Diagnose); nach gesichertem Melanom (schwarzem Hautkrebs) stadiengerechte Nachexzision (erneute operative Entfernung) mit Sicherheitsabstand. Die Systemtherapie richtet sich nach AJCC-Stadium, Resektabilität, Tumorlast, BRAF-V600-Status, Komorbiditäten (Begleiterkrankungen) und Therapieziel [LL1 bis LL3].
• Molekulare Testung: BRAF-V600-Testung spätestens bei Stadium III oder IV beziehungsweise immer dann, wenn eine BRAF/MEK-Inhibition therapeutisch relevant werden kann. Bei BRAF-Wildtyp und fortgeschrittener Erkrankung kann insbesondere bei akralen oder mukosalen Melanomen (Melanomen an Handflächen, Fußsohlen oder im Nagelbereich beziehungsweise an Schleimhäuten) eine erweiterte Testung auf KIT und NRAS sinnvoll sein [LL2, LL3].
• PD-L1-Testung: Für Pembrolizumab, Nivolumab oder Nivolumab plus Ipilimumab nicht erforderlich; für Nivolumab plus Relatlimab ist sie aufgrund der europäischen Zulassung auf eine Tumorzell-PD-L1-Expression < 1 % erforderlich.
• Interdisziplinäre Festlegung: Ab Stadium IIB sowie bei Rezidiv oder Metastasierung (Ausbreitung von Tumorzellen in andere Körperregionen) soll die Therapiestrategie in einem Hauttumorzentrum beziehungsweise interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden.

Adjuvante Systemtherapie in Stadium I und II

• Stadium I bis IIA: Keine routinemäßige adjuvante Systemtherapie. Eine Interferon-alpha-Therapie ist kein zeitgemäßer Standard und soll nicht mehr angeboten werden [LL2, LL3].
• Stadium IIB oder IIC nach vollständiger Resektion: Adjuvante Monotherapie mit Pembrolizumab oder Nivolumab für 12 Monate bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren erwägen. Beide Anti-PD-1-Antikörper verbessern das rezidivfreie und fernmetastasenfreie Überleben; reife Daten zum Gesamtüberleben gegenüber Placebo fehlen weiterhin [2, 3; LL2].
• Nutzen-Risiko-Abwägung: Das absolute Rezidivrisiko, Alter, Komorbiditäten, Autoimmunanamnese (Vorgeschichte mit Erkrankungen durch fehlgeleitete körpereigene Abwehr), Fertilitäts- und Schwangerschaftsaspekte sowie das Risiko bleibender immunvermittelter Endokrinopathien (Erkrankungen hormonbildender Drüsen) sind vor Therapiebeginn zu besprechen.

Resektables Stadium III und vollständig reseziertes Stadium IV

• Adjuvante Anti-PD-1-Therapie: Nach vollständiger Resektion eines Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung (Befall von Lymphknoten durch Tumorzellen) soll Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren Nivolumab oder Pembrolizumab angeboten werden. Für ein vollständig reseziertes Stadium IV mit NED ist Nivolumab die regulär zugelassene Anti-PD-1-Option [4, 6; LL2, LL3].
• BRAF-V600E-mutiertes Stadium III: Dabrafenib plus Trametinib für 12 Monate ist bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren eine gleichwertige zugelassene Alternative zur Anti-PD-1-Therapie. Nach annähernd 10 Jahren war das rezidivfreie und fernmetastasenfreie Überleben gegenüber Placebo anhaltend verbessert; der Vorteil beim Gesamtüberleben verfehlte in der Gesamtpopulation knapp die formale statistische Signifikanz [5].
• BRAF-V600K: Die europäische Zulassung von Dabrafenib plus Trametinib umfasst BRAF-V600-Mutationen. Die ESMO-Leitlinie rät aufgrund eines ungünstigen Signals für das Gesamtüberleben in der kleinen V600K-Subgruppe jedoch von der adjuvanten zielgerichteten Therapie ab; hier ist eine Anti-PD-1-Therapie zu bevorzugen [LL2].
• Stadium IIIA mit geringer Sentinel-Tumorlast: Bei AJCC-8-Stadium IIIA und einer Tumorlast < 1 mm im Sentinel-Lymphknoten (ersten Lymphknoten im Abflussgebiet des Tumors) ist die adjuvante Systemtherapie mangels prospektiver Evidenz kein Standard; individuelle Entscheidung nach absolutem Rezidivrisiko [LL2].
• Keine Standards: Adjuvantes Interferon alpha, Ipilimumab als Monotherapie, Nivolumab plus Ipilimumab sowie eine zytotoxische Chemotherapie (zellschädigende medikamentöse Krebsbehandlung) sind keine regulären adjuvanten Standardoptionen [LL2, LL3].

Neoadjuvante und perioperative Systemtherapie

• Indikation: Bei resektablem Stadium III mit pathologisch gesicherter, klinisch oder radiologisch makroskopisch nachweisbarer Lymphknotenmetastase (Tochtergeschwulst in einem Lymphknoten) soll nach ESMO eine neoadjuvante Therapie (medikamentöse Behandlung vor der Operation) mit Nivolumab plus Ipilimumab, gefolgt von Operation und pathologischem Ansprechen (im entfernten Gewebe festgestellter Wirkung auf die Tumorzellen) gesteuerter adjuvanter Strategie, angeboten werden [8; LL2].
• Alternative: Neoadjuvantes Pembrolizumab mit anschließender Operation und Fortführung als adjuvante Therapie verbesserte gegenüber der ausschließlich adjuvanten Gabe das ereignisfreie Überleben und kann als perioperative Alternative erwogen werden [7; LL2].
• Evidenz: In NADINA betrug das geschätzte ereignisfreie 12-Monats-Überleben 83,7 % unter neoadjuvantem Nivolumab plus Ipilimumab gegenüber 57,2 % unter Operation mit adjuvantem Nivolumab; eine Major Pathological Response wurde bei 59,0 % erreicht [8]. Das pathologische Ansprechen ist ein starker prognostischer Marker.
• Zulassungsstatus: Die genannten neoadjuvanten beziehungsweise perioperativen ICI-Schemata sind beim Melanom in der Europäischen Union nicht regulär zugelassen. Der Einsatz ist Off-Label-Use und gehört in ein erfahrenes Hauttumorzentrum, möglichst in ein Studien- oder Registerkonzept.
• Praktische Voraussetzungen: Resektabilität vor Therapiebeginn bestätigen, Operation verbindlich terminieren, Progressionsrisiko (Risiko des Fortschreitens der Erkrankung) während der Vorbehandlung berücksichtigen und die weitere Therapie anhand von pathologischem Ansprechen, BRAF-Status, Toxizität und Rezidivrisiko im Tumorboard festlegen.

Lokoregionäre Metastasierung (Ausbreitung im Bereich des Ausgangstumors und der zugehörigen Lymphwege)

• Satelliten- und In-transit-Metastasen (tumornahe Tochtergeschwülste beziehungsweise Tochtergeschwülste in den Lymphbahnen zwischen Ausgangstumor und Lymphknoten): Bei erreichbarer R0-Resektion operative Entfernung. Bei multiplen oder nicht resezierbaren Läsionen gelten grundsätzlich die systemischen Optionen des nicht resezierbaren Stadiums III beziehungsweise IV; zusätzlich kommen lokale Verfahren oder eine isolierte Extremitätenperfusion (örtlich begrenzte medikamentöse Behandlung eines Arms oder Beins) in spezialisierten Zentren infrage [LL1 bis LL3].
• Talimogen laherparepvec: Intratumorale onkolytische Virotherapie (Virusbehandlung durch Einspritzen direkt in den Tumor) bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem Stadium IIIB, IIIC oder IVM1a ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Metastasen (Tochtergeschwülste in inneren Organen). Der Nutzen ist überwiegend lokoregionär; ein Vorteil beim Gesamtüberleben ist nicht gesichert [17].
• Positiver Sentinel-Lymphknoten: Eine komplettierende Lymphknotendissektion (operative Entfernung der verbliebenen Lymphknoten einer Region) wird nicht routinemäßig empfohlen, weil sie das melanomspezifische Überleben nicht verbessert; stattdessen sonographische Kontrolle des Lymphabstromgebiets (Gebiet, in das die Lymphflüssigkeit aus dem Tumorbereich abfließt) und adjuvante Risikostratifizierung [1; LL2].
• Makroskopische Lymphknotenmetastasen: Bei primär operativer Strategie therapeutische Resektion des klinisch befallenen Lymphknotenkompartiments (zugehörigen Lymphknotenregion); bei resektabler makroskopischer Erkrankung ist die neoadjuvante Immuntherapie vorrangig zu prüfen.

Nicht resezierbares Stadium III und Stadium IV

• Bevorzugte Immuntherapien: Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab; in der Erstlinie außerdem Nivolumab plus Relatlimab bei Tumorzell-PD-L1 < 1 %. Die Auswahl berücksichtigt Remissionswahrscheinlichkeit (Wahrscheinlichkeit einer Rückbildung des Tumors), Erkrankungsdynamik, Hirnmetastasen, Autoimmunerkrankungen, Organfunktion und das deutlich höhere Risiko schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen (Nebenwirkungen durch Aktivierung des Immunsystems) unter Nivolumab plus Ipilimumab [9, 10, 12; LL2, LL3].
• Langzeitnutzen: CheckMate 067 bestätigt nach 10 Jahren anhaltende Überlebensvorteile für Nivolumab plus Ipilimumab und Nivolumab gegenüber Ipilimumab; KEYNOTE-006 bestätigt den Langzeitnutzen von Pembrolizumab gegenüber Ipilimumab [9, 12]. Ipilimumab als Monotherapie ist daher keine bevorzugte Erstlinie.
• BRAF-V600-mutierte Erkrankung: Zugelassene BRAF/MEK-Kombinationen sind Dabrafenib plus Trametinib, Encorafenib plus Binimetinib und Vemurafenib plus Cobimetinib. Eine BRAF-Inhibitor-Monotherapie soll wegen rascher Resistenzentwicklung und höherer kutaner Toxizität vermieden werden [LL2, LL3].
• Therapiesequenz bei BRAF-V600-Mutation: Bei klinisch stabilen Patienten ist grundsätzlich eine ICI-basierte Erstlinie zu bevorzugen. In DREAMseq erreichte die Sequenz Nivolumab plus Ipilimumab vor Dabrafenib plus Trametinib ein 2-Jahres-Gesamtüberleben von 72 % gegenüber 52 % bei umgekehrter Sequenz [11]. Bei rasch progredienter (rasch fortschreitender), symptomatischer oder unmittelbar organbedrohender Erkrankung kann wegen des schnellen Ansprechens eine BRAF/MEK-Inhibition initial erforderlich sein.
• Nach Progress unter Anti-PD-1: Je nach Vortherapie Nivolumab plus Ipilimumab beziehungsweise Ipilimumab, bei BRAF-V600-Mutation eine BRAF/MEK-Kombination, TIL-Therapie (Behandlung mit aus dem Tumor gewonnenen Abwehrzellen) in hoch spezialisierten Zentren oder eine klinische Studie. Die randomisierte TIL-Studie zeigte ein längeres progressionsfreies Überleben als Ipilimumab; ein in der Europäischen Union regulär zugelassenes TIL-Arzneimittel steht für das Melanom derzeit nicht zur Verfügung [13].
• KIT-mutierte Erkrankung: Bei aktivierender KIT-Mutation, vor allem bei akralem oder mukosalem Melanom, kann nach Ausschöpfung zugelassener Immuntherapien ein KIT-Inhibitor wie Imatinib erwogen werden; Off-Label-Use mit begrenzter, mutationsabhängiger Evidenz [18; LL2, LL3].
• Zytotoxische Chemotherapie: Dacarbazin, Temozolomid oder Carboplatin plus Paclitaxel kommen nur ausnahmsweise nach Ausschöpfung beziehungsweise bei Kontraindikation wirksamer Immun- und zielgerichteter Therapien infrage. Ein Überlebensvorteil ist nicht belegt; historische Polychemotherapien (Behandlungen mit mehreren Chemotherapeutika) wie BHD, BOLD, DVP oder GemTreo sind keine Standards mehr [LL2, LL3].
• Oligometastasierung (wenige räumlich begrenzte Tochtergeschwülste): Metastasektomie (operative Entfernung von Tochtergeschwülsten), stereotaktische Radiotherapie (hochpräzise Bestrahlung) oder andere lokale Ablation (örtliche Zerstörung von Tumorgewebe) individuell mit der Systemtherapie kombinieren; Entscheidung im interdisziplinären Tumorboard.

Hirnmetastasen (Tochtergeschwülste im Gehirn)

• Asymptomatische (beschwerdefreie) aktive Hirnmetastasen ohne relevanten Steroidbedarf: Nivolumab plus Ipilimumab ist aufgrund hoher und lang anhaltender intrakranieller Ansprechraten eine bevorzugte systemische Option [14; LL2, LL3].
• Symptomatische (Beschwerden verursachende) oder steroidpflichtige Hirnmetastasen: Frühzeitige interdisziplinäre lokale Therapie mit stereotaktischer Radiotherapie und gegebenenfalls Neurochirurgie (operative Behandlung des Nervensystems); bei BRAF-V600-Mutation kann eine BRAF/MEK-Inhibition zur raschen Tumorkontrolle erwogen werden. Wirksamkeit und Dauer des Ansprechens einer alleinigen ICI sind bei hohem Steroidbedarf geringer.

Therapie bei Lentigo maligna (flächigem Melanom in der obersten Hautschicht)

• Standard: Vollständige Exzision, möglichst mit histologischer Randkontrolle; klinischer Sicherheitsabstand in der Regel 5 bis 10 mm, wobei subklinische Ausläufer (äußerlich nicht sichtbare Tumorausdehnung) häufig größere definitive Resektionsränder erforderlich machen [LL2, LL3].
• Imiquimod 5 %: Bei fehlender Operabilität oder zu erwartender erheblicher Morbidität als primäre Therapie sowie neoadjuvant vor Exzision erwägbar; Off-Label-Use und engmaschige klinische beziehungsweise histologische Kontrolle erforderlich. In einer randomisierten Phase-III-Studie verkleinerte eine fünfmal wöchentliche, vierwöchige neoadjuvante Anwendung die Läsionsfläche von 4,6 auf 3,1 cm², verbesserte den primären Endpunkt der extraläsionalen Erstexzision jedoch nicht statistisch signifikant [15].
• Beachte: Imiquimod ersetzt die Operation bei operablen Patienten nicht; vor einer nicht operativen Strategie muss ein invasiver Anteil (in tiefere Gewebeschichten eingewachsener Anteil) durch repräsentative Histologie ausgeschlossen werden.

Therapieüberwachung und wichtige Nebenwirkungen

• ICI vor und während der Therapie: Klinische Kontrolle sowie Blutbild, Elektrolyte, Kreatinin, Leberwerte, Glucose, TSH und fT4; je nach Symptomatik Cortisol, ACTH, CK, Troponin und weitere organspezifische Diagnostik. Patienten müssen eine Notfallinformation zu immunvermittelten Nebenwirkungen erhalten.
• ICI-Toxizitäten: Dermatitis (Hautentzündung), Kolitis (Dickdarmentzündung), Hepatitis (Leberentzündung), Pneumonitis (Entzündung des Lungengewebes), Nephritis (Nierenentzündung), Thyreoiditis (Schilddrüsenentzündung), Hypophysitis (Entzündung der Hirnanhangdrüse), Nebenniereninsuffizienz (Unterfunktion der Nebennieren), Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit), Myokarditis (Herzmuskelentzündung) sowie neurologische Nebenwirkungen (Nebenwirkungen am Nervensystem). Verdächtige Symptome früh abklären; bei klinisch relevanter Toxizität Therapie pausieren beziehungsweise absetzen und leitliniengerecht Glucocorticoide oder andere Immunsuppressiva einsetzen. Endokrinopathien erfordern häufig eine dauerhafte Hormonsubstitution (Ersatz fehlender Hormone).
• BRAF/MEK-Toxizitäten: Fieber, Exanthem (Hautausschlag), Photosensitivität (verstärkte Lichtempfindlichkeit der Haut), Arthralgien (Gelenkschmerzen), Diarrhoe (Durchfall), Fatigue (ausgeprägte Müdigkeit und Erschöpfung), Leberwerterhöhung, CK-Erhöhung, Rhabdomyolyse (Zerfall von Skelettmuskulatur), linksventrikuläre Dysfunktion (verminderte Pumpfunktion der linken Herzkammer), arterielle Hypertonie (Bluthochdruck), okuläre Toxizität (schädliche Wirkungen am Auge) und sekundäre kutane Neoplasien (neu auftretende Hauttumoren). Dermatologische Kontrollen, EKG, Blutdruck, Leberwerte, CK und echokardiographische Kontrolle der linksventrikulären Ejektionsfraktion nach Fachinformation; bei Sehstörung sofortige ophthalmologische Abklärung.
• Besondere Signale: BRAF-Inhibition kann in BRAF-Wildtyp-Zellen den MAPK-Signalweg paradox aktivieren und sekundäre Neoplasien begünstigen [19]. Vemurafenib und Cobimetinib erfordern besondere Beachtung von Photosensitivität, QT-Verlängerung, CK-Erhöhung, Rhabdomyolyse und möglicher Verstärkung von Strahlenschäden.
• Talimogen laherparepvec: Risiko lokaler Reaktionen und herpetischer Infektionen (Infektionen mit Herpesviren); bei relevanter Immunsuppression (geschwächter körpereigener Abwehr) kontraindiziert. Vorgaben zum Schutz von Kontaktpersonen und medizinischem Personal gemäß Fachinformation beachten.

Weitere Hinweise

• Leitlinienstand: Die deutsche S3-Leitlinie, Version 3.3 vom Juli 2020, ist weiterhin die veröffentlichte Fassung und befindet sich in Aktualisierung. Für die seitdem rasch weiterentwickelten systemischen und perioperativen Therapien sind ergänzend die aktuellen ESMO- und EADO-Empfehlungen sowie die aktuellen EU-Fachinformationen maßgeblich [LL1 bis LL3].
• Vitamin D: Einen Vitamin-D-Mangel nach den üblichen Standards ausgleichen. In einer nicht randomisierten Kohortenstudie waren normale beziehungsweise normalisierte 25(OH)D-Spiegel mit einer höheren objektiven Ansprechrate und längerem progressionsfreiem Überleben unter Anti-PD-1 assoziiert [16]. Daraus folgt keine Evidenz für eine hochdosierte Vitamin-D-Therapie als antineoplastische Behandlung.
• Dosierungen: Es werden keine Dosierungen aufgeführt, da onkologische Regime, Alters- und Gewichtsgrenzen sowie Dosisanpassungen fortlaufend aktualisiert werden. Anwendung ausschließlich nach aktueller Fachinformation und zentrumsspezifischem Protokoll.
• Therapieentscheidung: Zulassungsstatus, Erstattungsfähigkeit und aktuelle Fachinformation vor Therapiebeginn prüfen; Off-Label-Use dokumentieren und begründen.

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungsverzeichnis

• ACTH: Adrenocorticotropes Hormon
• AJCC: American Joint Committee on Cancer
• BHD: Kombinationstherapie aus Carmustin, Hydroxyurea und Dacarbazin
• BOLD: Kombinationstherapie aus Bleomycin, Vincristin, Lomustin und Dacarbazin
• BRAF: Serin/Threonin-Protein-Kinase B-Raf
• CK: Creatinkinase
• CTLA-4: Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4
• DVP: Kombinationstherapie aus Dacarbazin, Vindesin und Cisplatin
• EKG: Elektrokardiogramm
• fT4: Freies Thyroxin
• GemTreo: Kombinationstherapie aus Gemcitabin und Treosulfan
• ICI: Immune Checkpoint Inhibitor
• KIT: Rezeptor-Tyrosinkinase KIT
• LAG-3: Lymphocyte-Activation Gene 3
• MAPK: Mitogen-aktivierter Proteinkinase-Signalweg
• MEK: Mitogen-aktivierte extrazellulär signalregulierte Kinase
• NED: No Evidence of Disease
• NRAS: Neuroblastoma RAS Viral Oncogene Homolog
• PD-1: Programmed Cell Death Protein 1
• PD-L1: Programmed Death Ligand 1
• R0: Resektion mit histologisch tumorfreien Resektionsrändern
• TIL: Tumor-infiltrierende Lymphozyten
• TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon

Literatur

1. Faries MB et al.: Completion Dissection or Observation for Sentinel-Node Metastasis in Melanoma. N Engl J Med. 2017;376:2211-2222. doi: 10.1056/NEJMoa1613210
2. Luke JJ et al.: Pembrolizumab Versus Placebo as Adjuvant Therapy in Completely Resected Stage IIB or IIC Melanoma: Final Analysis of Distant Metastasis-Free Survival in the Phase III KEYNOTE-716 Study. J Clin Oncol. 2024;42:1619-1624. doi: 10.1200/JCO.23.02355
3. Kirkwood JM et al.: Adjuvant nivolumab in resected stage IIB/C melanoma: primary results from the randomized, phase 3 CheckMate 76K trial. Nat Med. 2023;29:2835-2843. doi: 10.1038/s41591-023-02583-2
4. Eggermont AMM et al.: Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2018;378:1789-1801. doi: 10.1056/NEJMoa1802357
5. Long GV et al.: Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024;391:1709-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2404139
6. Ascierto PA et al.: Nivolumab for Resected Stage III or IV Melanoma at 9 Years. N Engl J Med. 2025. doi: 10.1056/NEJMoa2504966
7. Patel SP et al.: Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2023;388:813-823. doi: 10.1056/NEJMoa2211437
8. Blank CU et al.: Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2024;391:1696-1708. doi: 10.1056/NEJMoa2402604
9. Wolchok JD et al.: Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2025;392:11-22. doi: 10.1056/NEJMoa2407417
10. Tawbi HA et al.: Three-Year Overall Survival With Nivolumab Plus Relatlimab in Advanced Melanoma From RELATIVITY-047. J Clin Oncol. 2025;43:1055-1065. doi: 10.1200/JCO.24.01124
11. Atkins MB et al.: Combination Dabrafenib and Trametinib Versus Combination Nivolumab and Ipilimumab for Patients With Advanced BRAF-Mutant Melanoma: The DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol. 2023;41:186-197. doi: 10.1200/JCO.22.01763
12. Long GV et al.: Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: 10-year follow-up of the phase III KEYNOTE-006 study. Ann Oncol. 2024;35:1191-1199. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.2330
13. Rohaan MW et al.: Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2022;387:2113-2125. doi: 10.1056/NEJMoa2210233
14. Tawbi HA et al.: Long-term outcomes of patients with active melanoma brain metastases treated with combination nivolumab plus ipilimumab: final results of CheckMate 204. Lancet Oncol. 2021;22:1692-1704. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00545-3
15. Daude M et al.: Efficacy of imiquimod in the management of lentigo maligna. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37:1785-1791. doi: 10.1111/jdv.19141
16. Galus Ł et al.: Vitamin D supplementation increases objective response rate and prolongs progression-free time in patients with advanced melanoma undergoing anti-PD-1 therapy. Cancer. 2023;129:2047-2055. doi: 10.1002/cncr.34718
17. Andtbacka RHI et al.: Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2015;33:2780-2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377
18. Hodi FS et al.: Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol. 2013;31:3182-3190. doi: 10.1200/JCO.2012.47.7836
19. Callahan MK et al.: BRAF inhibitor-associated ERK activation drives development of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Invest. 2014;124:5074-5084. doi: 10.1172/JCI76539

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. (AWMF-Registernummer: 032-024OL), Version 3.3, Juli 2020. Langfassung [LL1]
2. Amaral T et al.: Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36:10-30. doi: 10.1016/j.annonc.2024.11.006 [LL2]
3. Garbe C et al.: European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment: Update 2024. Eur J Cancer. 2025;215:115153. doi: 10.1016/j.ejca.2024.115153 [LL3]

Fachinformationen

1. KEYTRUDA (Pembrolizumab): EMA-Produktinformation, aktuelle Fassung. Fachinformation
2. OPDIVO (Nivolumab): EMA-Produktinformation, aktuelle Fassung. Fachinformation
3. YERVOY (Ipilimumab): EMA-Produktinformation, aktuelle Fassung. Fachinformation
4. OPDUALAG (Nivolumab/Relatlimab): EMA-Produktinformation, aktuelle Fassung. Fachinformation
5. TAFINLAR (Dabrafenib) und MEKINIST (Trametinib): EMA-Produktinformationen, aktuelle Fassungen. TAFINLAR; MEKINIST
6. BRAFTOVI (Encorafenib) und MEKTOVI (Binimetinib): EMA-Produktinformationen, aktuelle Fassungen. BRAFTOVI; MEKTOVI
7. ZELBORAF (Vemurafenib) und COTELLIC (Cobimetinib): EMA-Produktinformationen, aktuelle Fassungen. ZELBORAF; COTELLIC
8. IMLYGIC (Talimogen laherparepvec): EMA-Produktinformation, aktuelle Fassung. Fachinformation