Ursachen | DocMedicus Gesundheitslexikon

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Das Bronchialkarzinom entsteht über mehrere Stufen, bei denen vor allem Karzinogene (krebserzeugende Stoffe) wie das Nikotin, aber auch sogenannte Tumor Promoters eine Rolle spielen.

Als Ursachen für Lungenkrebs gelten die sogenannten inhalativen Karzinogene (eingeatmete krebserzeugende Stoffe):

Arsen
Asbest (Asbestose)
Beryllium
Cadmium
Chrom-VI-Verbindungen
Dieselabgase (wg. polyzyklischer Kohlenwasserstoffe, PAH)
Halogenierte Ethern („Haloethern“, Haloäther), insbesondere Dichlordimethylether
Inhalation von Kohlestaub (Bergleute)
Nickel (Nickelstaub)
Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), z. B. Benzol, Benzo(a)pyren
Quarzstaub (Stäube, die kristallines Siliciumdioxid (SiO₂) enthalten; Silikose)
Radioaktive Stoffe (Uran, Radon)
- Radon (5 % aller Todesfälle eines Bronchialkarzinoms; nach Aussagen des Bundesamtes für Strahlenschutz)
- nach dem Rauchen ist das unfreiwillige Einatmen von radioaktivem Radon in den eigenen vier Wänden der häufigste Auslöser des Bronchialkarzinoms.
Senfgas
Wolfram- und kobalhaltige Hartmetallstäube
Feinstaub
Tabakrauch

Für Raucher steigt das Risiko an Lungenkrebs zu erkranken mit der kumulativen (angehäuften) Tagesdosis.

Beachte: Ca. 84 % der Frauen und 90 % der Männer mit neu diagnostiziertem Lungenkrebs sind aktive oder ehemalige Raucher.
D. h. aber auch, dass ca. jede 6. Frau und jeder 10. Mann ein Lungenkrebspatient ist, der nicht geraucht hat [15]. Mögliche zu beachtende Risikofaktoren von Nichtrauchern sind Passivrauchen, berufliche Exposition, Luftschadstoffe oder genetische Faktoren.

Ätiologie (Ursachen)

Des Weiteren sind folgende Ursachen für Lungenkrebs bekannt:

Biographische Ursachen

Genetische Belastung – ist ein Elternteil erkrankt, steigt das Risiko um das zwei- bis dreifache
- Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
  - Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
    - Gene: DCAF4, HYKK
    - SNP: rs12587742 im Gen DCAF4
      - Allel-Konstellation: AG (erhöht) (bestätigt bislang nur für die europäische Population)
      - Allel-Konstellation: AA (erhöht) (bestätigt bislang nur für die europäische Population)
    - SNP: rs8034191 im Gen HYKK
      - Allel-Konstellation: CT (1,27-fach für Raucher)
      - Allel-Konstellation: CC (1,80-fach für Raucher)
- Bei Nichtrauchern mit Lungenkrebs ließen sich drei unterschiedliche genetische Signaturen nachweisen [16].
Arbeitsplatz – ca. 5 % aller Bronchialkarzinome sind durch berufliche Karzinogene (s. o.) bedingt; Hochrisikoberufe sind u. a. Baustellenarbeiter, Dachdecker, Kohleminenarbeiter, Minenarbeiter
Sozioökonomische Faktoren – niedriger sozioökonomischer Status (korreliert invers mit Ausbildung und Einkommen)

Verhaltensbedingte Ursachen

Ernährung
- zu geringer Obst- und Gemüseverzehr (wissenschaftlich nicht vollständig geklärt ist die Rolle eines Mangels an Vitamin A)
- Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
Unzureichende Vitalstoff-Zufuhr
Genussmittelkonsum
- Alkohol (Frauen mehr als 10 g pro Tag; Männer mehr als 20 g pro Tag) – fördert u. a. die Entwicklung des Bronchialkarzinoms
- Tabak (Rauchen, Passivrauchen)
  - Ca. 85 % aller Bronchialkarzinome entstehen bei Rauchern!
  - Das Risiko eines Mannes, der 20 Jahre lang pro Tag zwei Packungen geraucht hat, beträgt das 60- bis 70-fache eines Nichtrauchers. Nach Beendigung des Rauchens sinkt zwar das Risiko, erreicht aber nie wieder das Niveau eines Nichtrauchers [1, 2].
  - Ein Viertel aller Raucher, die Träger des „Brustkrebsgens“ BRCA2 sind, erkranken im Verlauf ihres Lebens [4]
Körperliche Aktivität
- Bewegungsmangel; hohe kardiorespiratorische Fitness (Durchschnitt 13,0 MET ≈ 13-Fache des Grundumsatzes) im mittleren Lebensalter führte zu einer um 55 % reduzierten Lungenkrebsmortalität (Lungenkrebssterberate) [6]
Psycho-soziale Situation
- Hoher Arbeitsstress: + 24 % Bronchialkarzinom (Lungenkrebs) [12]
- Nachtdienst (+ 28 %) [10]

Krankheitsbedingte Ursachen

chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) – insbesondere in Kombination mit Rauchen
Lungennarben, welche z. B. nach Tuberkulose oder Operationen entstehen können
Zweittumorrisiko ist erhöht nach Chemotherapie wg.:
- Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) – Hautkrebs (mit Ausnahme des Melanoms) und Lungenkrebs

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

Thrombozyten (Blutplättchen) – jeder Anstieg der Zahl der Thrombozyten um 100 x 10⁹/l ist mit einem um 62 % höheren Risiko für die Entwicklung eines nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms assoziiert (Odds Ratio [OR]: 1,62; 95%-Konfidenzintervall: 1,15-2,27; p = 0,005) (Daten auf Grundlage einer Mendelschen Randomisierung mit Daten von fast 50.000 Europäern) [13]

Medikamente

ACE-Hemmer – Angiotensin-konvertierende Enzym metabolisiert neben Angiotensin I auch Bradykinin, einen aktiven Vasodilatator; Bronchialkarzinome exprimieren Bradykininrezeptoren; Bradykinin kann die Freisetzung von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren stimulieren (= Förderung der Angiogenese und damit des Tumorwachstums). Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten hatten, betrug die Inzidenz 1,6 pro 1.000 Personenjahre gegenüber 1,2 pro 1.000 Personenjahre bei den anderen Hochdruckpatienten; die ACE-Hemmer Therapie erhöhte das Risiko relativ um 14 % [11].
ACE-Hemmer und Lungenkrebs: Kausalzusammenhang nach Bewertung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur nicht belegt [14].
Sartane (Angiotensin-Rezeptorblocker): signifikante Korrelation zwischen dem Grad der kumulativen Exposition gegenüber Sartanen und dem Risiko für Bronchialkarzinome (slope = 0,16; 95%-Kl: 0,05–0,27], p = 0,003) [17]
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) ? [7]
Trizyklische Antidepressiva (tricyclic anti-depressants, TCA) ? [7]

Umweltbelastung (inklusive Arbeitsplatzbelastungen) – Intoxikationen (Vergiftungen)

Beruflicher Kontakt
- mit Karzinogenen – z. B. Asbest, künstliche Fasern (engl. man made mineral fibers, MMMF), Kokereirohgase, polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), Arsen, Chrom-VI-Verbindungen, Nickel, halogenierten Ethern („Haloethern“), insbesondere Dichlordimethylether, radioaktive Stoffe etc.
- Kokereirohgase
- Umgang mit Teer und Bitumen (Straßenbau)
- Inhalation von Kohlestaub (Bergleute)
- Inhalation von Nickelstaub, Quarzstaub (Stäube, die kristallines Siliciumdioxid (SiO₂) enthalten; Quarzfeinstaub gilt als Gruppe 1-Karzinogen)
Arsen [9]
- Männer: Mortalitätsrisiko (Sterberisiko)/relatives Risiko (RR) 3,38 (95-Prozent-Konfidenzintervall 3,19-3,58)
- Frauen: Mortalitätsrisiko/relatives Risiko 2,41 (95-Prozent-Konfidenzintervall 2,20-2,64)
Tetrachlorethen (Perchlorethylen, Perchlor, PER, PCE)?, bei Frauen [5]
Dieselmotoremissionen (DME)/Dieselabgase (wg. polyzyklischer Kohlenwasserstoffe, PAH)
Luftschadstoffe: Feinstaub (durch Autoabgase, Verbrennungsprozesse in der Industrie und Hausbrand) – bereits Feinstaubkonzentration unterhalb des europäischen Grenzwerts erhöht die Wahrscheinlichkeit, an Lungenkrebs zu erkranken [3]
Ionisierende Strahlen, d. h. elektromagnetische Strahlung (Röntgen- und Gammastrahlung) und Teilchenstrahlung (z. B. Alpha-, Beta- und Neutronenstrahlung) – unter anderem Erzgewinnung und -verarbeitung insbesondere in Sachsen-Anhalt, Thüringen, Sachsen (v. a. SDAG, Wismut); Arbeiten mit Uran und Thorium; zu Heilzwecken betriebene Radonbäder
Radon – nach dem Rauchen ist das unfreiwillige Einatmen von radioaktivem Radon in den eigenen vier Wänden der häufigste Auslöser von Lungenkrebs; es ist in Deutschland für ca. 5 % aller Lungenkrebstodesfälle verantwortlich [8]

Literatur

Deutsches Krebsforschungszentrum. Tabakatlas Deutschland 2015. Heidelberg,
Secretan B, Straif K, Baan R et al.: A review of human carcinogens – Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1033-4.
Weinmayr G et al.: Air pollution and lung cancer incidence in 17 European cohorts: prospective analyses from the European Study of Cohorts for Air Pollution Effects (ESCAPE). Lancet Oncology, doi: 10.1016/S1470-2045(13)70279-1; 2013
Wang Y et al.: Rare variants of large effect in BRCA2 and CHEK2 affect risk of lung cancer. Nature Genetics (2014) doi:10.1038/ng.3002
Mattei F et al.: Exposure to chlorinated solvents and lung cancer: results of the ICARE study. Occup Environ Med. 2014 Jul 11. pii: oemed-2014-102182. doi: 10.1136/oemed-2014-102182.
Lakoski SG et al.: Midlife Cardiorespiratory Fitness, Incident Cancer, and Survival After Cancer in Men. JAMA Oncol, online 26. März 2015; doi:10.1001/jamaoncol.2015.0226
Boursi B et al.: Anti-depressant therapy and cancer risk: A nested case-control study. Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Apr 17. pii: S0924-977X(15)00113-3. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015.04.010.
Bundesamt für Strahlenschutz 1989 - 2014
Smith AH et al.: Lung, Bladder, and Kidney Cancer Mortality 40 Years After Arsenic Exposure Reduction. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, djx201, https://doi.org/10.1093/jnci/djx201
Yuan X et al.: Night Shift Work Increases the Risks of Multiple Primary Cancers in Women: A Systematic Review and Meta-analysis of 61 Articles. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 27(1); 25-40. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0221
Hicks BM et al.: Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ 2018; 363 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k4209 (Published 24 October 2018)
Yang T et al.: Work stress and the risk of cancer: A meta-analysis of observational studies. Int J Cancer 2018 https://doi.org/10.1002/ijc.31955
Zhu Z et al.: Elevated platelet count appears to be causally associated with increased risk of lung cancer: A Mendelian randomization analysis. CEBP 2019. doi: https://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-18-0356
EMA: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC): Minutes of PRAC meeting on 11-14 February 2019: https://www.ema.europa.eu/en/documents/minutes/minutes-prac-meeting-11-14-february-2019_en.pdf. London
Siegel DA et al.: Proportion of Never Smokers Among Men And Women With Lung Cancer in 7 US States. JAMA Oncol 2020; https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.6362
Zhang T et al.: Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nature Genetics 2021;53:1348-1359
Sipahl I: Risk of cancer with angiotensin-receptor blockers increases with increasing cumulative exposure: Meta-regression analysis of randomized trials s. PLoS ONE 2022;17(3): e0263461. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0263461

Leitlinien

S2k-Leitlinie: Diagnostik und Begutachtung der Berufskrankheit Nr. 4101 Quarzstaublungenerkrankung (Silikose) der Berufskrankheitenverordnung. (AWMF-Registernummer: 020 - 010), Juni 2016 Langfassung
S2k-Leitlinie: Diagnostik und Begutachtung asbestbedingter Berufskrankheiten. (AWMF-Registernummer: 002 - 038), November 2020 Langfassung