Medikamentöse Therapie
Lungenkrebs (Bronchialkarzinom)

Therapieziele

  • Verbesserung der Prognose
  • Verlangsamung des Tumorwachstums
  • Palliativ (Erhaltung der Lebensqualität)

Therapieempfehlungen

Je nach histologischem ("feingeweblichem") Befund unterscheidet man verschiedene Vorgehensweisen bei der Chemotherapie des Bronchialkarzinoms.

Es werden im Folgenden keine Dosierungen der Zytostatika (Substanzen, die das Zellwachstum beziehungsweise die Zellteilung hemmen) angegeben, da die Therapieregimes ständig modifiziert werden.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC; engl.: Small Cell Lung Cancer) (20-25 %)  

  • Beim "Limited Disease" adjuvante Polychemotherapie (Therapie, die im Anschluss an die operative Sanierung einer Tumorerkrankung erfolgt) mit Cisplatin/Etoposid neben Resektion (operative Entfernung des Tumors) und thorakaler Radiotherapie (TRT) gefolgt von einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung (PCI; prophylactic cranial irradiation) in kurativer (heilender) Zielsetzung
  • Beim "Extensive Disease" Polychemotherapie mit Cisplatin/Etoposid oder Adriamycin oder Epirubicin/Cyclophosphamid/Vincristin (ACO oder EpiCO) [4 Chemotherapiezyklen]; thorakale Radiotherapie (TRT) und PCI (s. u. Strahlentherapie); palliative Zielsetzung (Erhaltung der Lebensqualität)

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC, engl.: Non-Small Cell Lung Cancer)* (10-15 %)

  • Bis Stadium IIb adjuvante/neoadjuvante (Verabreichung von Medikamenten vor der Therapie) Chemotherapie (NACT; derzeit in Studien erprobt) und Resektion
  • Im Stadium III Chemotherapie und Radiotherapie, ggf. neoadjuvant; ggf. OP; bei Rezidiv palliativ  Bevacizumab (monoklonaler Antikörper, welcher an VEGF bindet und somit die Bindung an den VEGF-Oberflächenrezeptor verhindert), EGFR-Inhibitoren, Docetaxel, Permetrexed
    Zur First-line-Therapie beim fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) vom Plattenepitheltyp steht der IgG1-Antikörper Necitumumab zur Verfügung. Zusätzlich zu Gemcitabin/Cisplatin verabreicht, verlängert der Antikörper das mediane Gesamtüberleben von 10 auf 11,7 Monate.
  • Im Stadium IV Ausrichtung der Therapiestrategie an molekularen Zielstrukturen:  
    • bei Vorliegen einer aktivierenden EGFR-Mutation bei Patienten mit ECOG-Status 0-2 → Erstlinientherapie mit einem EGFR-Tyrosinkinasehemmer (TKI; z. B. Afatinib, Erlotinib oder Gefitinib)) [liegt bei ca. 10 % der Patienten mit Nichtplattenepithelkarzinom vor]
    • bei Vorliegen von ALK-Fusionsgen (ALK = anaplastische Lymphomkinase; bei 3-5 % der Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) dauerhaft aktiviert)  Erstlinientherapie mit Crizotinib, Ceritinib und Alectinib 
      ALK-Test positiv + Progression (Fortschreiten der Erkrankung) nach platinbasierter Standardchemotherapie  Crizotinib, falls als Erstlinientherapie kein ALK-Hemmer eingesetzt worden ist. Versagt die Therapie mit Crizotinib, soll den ALK-positiven NSCLC-Patienten ein ALK-Inhibitor der zweiten Generation angeboten werden.

*Bei NSCLC muss routinemäßig auf EGFR-Gen-Mutation getestet werden, da bei positiven Nachweis die Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKi, z. B. Afatinib, Erlotinib oder Gefitinib) als Erstlinientherapie wirksamer ist als eine Standard-Erstlinien-Chemotherapie [1]. Früher oder später kommt es zur Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren, dessen Ursache häufig die sogenannte Gatekeeper-Mutation T790M ist. Hier ermöglicht Osimertinib (Kinasehemmer) erstmals eine gezielte Behandlung.
In einer rando­misierten Studie konnte nachgewiesen werden, dass die Therapie mit Osimertinib die Überlebenszeiten von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-klein­zelligem Lungenkrebs (NSCLC) in der Ersttherapie gegenüber zwei älteren Tyrosinkinase-Inhibitoren verlängert [9].

Am häufigsten sind EGFR-Mutationen (15-20 %), KRAS-Mutationen (25-30 %) und ALK-Mutationen (5-10 %).

Bei Progress (Fortschreiten) bzw. Rezidiv (Wiederauftreten) der Erkrankung:

  • Erneute Chemotherapie (Zweitlinientherapie) mit Docetaxel, Pemetrexed (bei Patienten mit nicht plattenepithelialen Lungenkarzinom) oder dem EGFR-Tyrosinkinase Inhibitor Erlotinib.
  • Bei Tumoren, bei denen die Tyrosinkinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) exprimiert wird (ca. 5 % der Patienten mit NSCLC), kann diese mit einem spezifischen Inhibitor blockiert werden:
    • Bei Patienten mit fortgeschrittenem, anaplastischen-Lymphomkinase(ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), die mit Crizotinib vorbehandelt wurden, kann Ceritinib (750 mg/d) eingesetzt werden. Bei Ceritinib handelt es sich ein Tyrosinkinaseinhibitor.
      Beachte die Warnhinweise des Herstellers [3]: Nach Markteinführung wurden schwere, manchmal tödlich verlaufende Fälle von Herzinsuffizienz berichtet. Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödem, rasche Gewichtszunahme) überwacht werden. 
    • Brigatinib (Tyrosinkinase-Inhibitor; Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors; bei Vorliegen einer ALK-Translokation des NSCLC); zur Monotherapie von Erwachsenen mit anaplastischer-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach Vorbehandlung mit Crizotinib
      Studie mit Patienten mit ALK-positivem NSCLC im Stadium IIIB/IV, die zuvor keinen ALK-Inhibitor erhalten hatten: 1-Jahres-PFS (progressionsfreie Überleben) von 67 % in der Brigatinib-Gruppe und von 43 % in der Crizotinib-Gruppe (Hazard Ratio: 0,49; p< 0,001) [8].
    • Ebenso kommt hier der Tyrosinkinase-Inhibitor Alectinib zur First-LineTherapie (L1) bei fortgeschrittenem, ALK-positivem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zur Wirkung.
      Beachte: Alectinib ist neuer L1-Standard, weil es Crizotinib in der Wirksamkeit überlegen und dabei weniger toxisch ist.
  • Atezolizumab (Checkpoint-Inhibitorbindet selektiv an das Protein PD-L1 (programmed death ligand-1, programmierter Zelltod-Ligand 1). Die OAK-Studie (Phase-3-Studie) hatte Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nach Versagen einer Taxan-basierten Chemotherapie auf eine Behandlung mit Docetaxel oder Atezolizumab (1.200 mg intravenös) randomisiert. Atezolizumab verlängerte die mediane Überlebenszeit von 9,6 auf 13,8 Monate [6].
  • Nivolumab (PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor) verlängerte beim metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom das mediane Überleben von 6 auf 9 Monate [4].
    Indikation: Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit plattenepithelialer Histologie (SQ-NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie
  • Pembrolizumab bei Erwachsenen mit PD-L1 (Programmed Cell Death Ligand 1) exprimierenden Tumoren nach vorheriger Chemotherapie. Indikation: Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinoms (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer); Monotherapie in einer Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen.
    Pembrolizumab hat erstmals in einer Erstlinientherapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) bessere Therapieergebnisse erzielt als eine Chemotherapie [5].
    Es ist zu erwarten, dass die Biomarker-basierte Erstlinientherapie mit Pembrolizumab bei metastasiertem NSCLC in den neuen S3-Leitlinien enthalten sein wird.
  • Ramucirumab (monoklonaler Antikörper, der an den Angiogenese-induzierenden VEGF-Rezeptor-2 der Zelloberfläche bindet und die nachfolgende Signalkaskade zum Zellkern unterbricht; somit wird die Angiogenese unterbunden) kombiniert mit Docetaxel bei vorbehandelten Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungen-Ca (NSCLC) unabhängig vom histologischen Subtyp.
  • Durvalumab (monoklonaler Antikörper, der sich gegen Programmed death-ligand 1 (PD-L1) richtet) soll verhindern, dass Tumoren sich der natürlichen Immunabwehr entziehen; hat das progressionsfreie Überleben bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium eines nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) deutlich verlängert (Placebogruppe kam es median nach 5,6 Monaten zur erneuten Tumorprogression; Durvalumab-Gruppe nach median 16,8 Monaten) [7].
    Nebenwirkungen: Myasthenia gravis (selten); ggf. Dosisanpassung oder permanentes absetzen erforderlich

Weitere Palliativmaßnahmen:

  • Im fortgeschrittenen Stadium erfolgt eine Palliativtherapie (lindernde Behandlung):
    • enterale Ernährung, z. B. Nahrungszufuhr über eine PEG (perkutane endoskopische Gastrostomie: endoskopisch angelegter künstlicher Zugang von außen durch die Bauchdecke in den Magen)
    • Infusionstherapie über einen Portkatheter (Port; dauerhafter Zugang zum venösen oder arteriellen Blutkreislauf)
    • Schmerztherapie (gemäß WHO-Stufenschema; s. u. "Chronische Schmerzen")
  • Siehe auch unter "Weitere Therapie".

Sekundärprävention

  • Forscher haben festgestellt, dass Zelllinien nicht-klein­zelliger Bronchialkarzinome (NSCLC) mit K-Ras Mutation durch die Statine in ihrem Wachstum gehemmt wurden.
  • In einer Studie wurde festgestellt, dass Statine die krebsspezifische Mortalität (Sterberate) bei Lungenkrebs-Patienten positiv beeinflussen können [2]:
    • Statineinnahme vor Diagnosebeginn: Reduktion des krankheitsassoziierten Mortalitätsrisiko um 12 %
    • Statine wurden wenigstens zwölf Mal verschrieben: 19 % geringeres Mortalitätsrisiko
    • Statineinnahme nach Diagnosebeginn: 11 % reduziertes krebsspezifisches Mortalitätsrisiko
    In der Studie wurde kein Unterschied zwischen kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen festgestellt.

Literatur

  1. Rosell R et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 239-46. MEDLINE
  2. Cardwell C et al.: Statin Use and Survival from Lung Cancer: A Population-Based Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 24(5); 833-41
  3. AkdÄ Drug Safety Mail | 30–2015
  4. Brahmer J et al.: Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl. J Med. 2015; 373:123-35
  5. Reck M et al.: Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. October 9, 2016 doi: 10.1056/NEJMoa1606774
  6. Rittmeyer A et al.: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2016 Apr 30;387(10030):1837-46. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00587-0. Epub 2016 Mar 10.
  7. Antoia SJ et al.: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM September 8, 2017 doi: 10.1056/NEJMoa1709937
  8. Heinzl S: Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom mit ALK-Mutationen: Brigatinib verlängert das progressionsfreie Überleben deutlicher als Crizotinib Dtsch Arztebl 2018; 115(45): A-2072 / B-1723 / C-1701
  9. Ramalingam SS et al.: Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC New Engl J Med. November 21, 2019 doi: 10.1056/NEJMoa1913662

Leitlinien

  1. S3-Leitlinie: Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. (AWMF-Registernummer: 020-007OL), Februar 2018 Langfassung

     
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