Hepatitis D – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Virologisches Ansprechen (Ansprechen der Virusmenge auf die Behandlung): dauerhafte Suppression der HDV-RNA bis unter die Nachweisgrenze beziehungsweise Abnahme um mindestens 2 log₁₀ IU/ml.
• Biochemisches Ansprechen (Verbesserung der durch Laborwerte messbaren Krankheitsaktivität): Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ALT/GPT) und Rückgang der hepatischen Entzündungsaktivität (Entzündungsaktivität der Leber).
• Langzeitziele: Verhinderung beziehungsweise Verlangsamung von Fibroseprogression (Fortschreiten der Vernarbung), Leberzirrhose (fortgeschrittene Vernarbung der Leber), hepatischer Dekompensation (Verlust der ausreichenden Leberfunktion), hepatozellulärem Karzinom (Leberzellkrebs), Lebertransplantation und leberbedingtem Tod.
• Funktionelle Heilung (dauerhafte Kontrolle der Virusinfektion): Verlust des HBs-Antigens (HBsAg), möglichst mit Anti-HBs-Serokonversion; dies ist gegenwärtig nur selten erreichbar.
• HBV-Kontrolle: Bei zusätzlicher Behandlungsindikation der Hepatitis B Suppression der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze eines sensitiven PCR-Verfahrens [LL1-LL3].

Therapieempfehlungen

• Akute Hepatitis D (plötzlich einsetzende Leberentzündung durch das Hepatitis-D-Virus): Eine etablierte spezifische antivirale Therapie besteht nicht. Erforderlich sind eine engmaschige klinische und laborchemische Überwachung sowie bei schwerem oder fulminantem Verlauf (sehr rasch und schwer verlaufende Erkrankung) die frühzeitige Kontaktaufnahme mit einem Lebertransplantationszentrum.
• Chronische Hepatitis D (dauerhafte Leberentzündung durch das Hepatitis-D-Virus): Bei allen Patienten mit persistierend nachweisbarer HDV-RNA sollte eine antivirale Therapie geprüft werden. Besonders dringlich ist sie bei hoher entzündlicher Aktivität, fortgeschrittener Fibrose oder kompensierter Leberzirrhose [LL1, LL2, LL4].
• Bulevirtid: Bulevirtid ist die zugelassene medikamentöse Therapie der chronischen HDV-Infektion bei HDV-RNA-positiven Erwachsenen sowie bei Kindern ab 3 Jahren und mindestens 10 kg Körpergewicht mit kompensierter Lebererkrankung. Die Behandlung kann als Monotherapie oder zusammen mit einem Nukleos(t)idanalogon zur Behandlung der zugrunde liegenden HBV-Infektion erfolgen [FI1].
• Peginterferon alfa-2a: Bei ausgewählten erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung und ohne Kontraindikationen (Gegenanzeigen) kann eine 48-wöchige Therapie erwogen werden. Peginterferon alfa-2a ist für Hepatitis D nicht zugelassen; die Anwendung erfolgt off-label [LL1, LL2, FI2].
• Kombinationstherapie: Bulevirtid plus Peginterferon alfa-2a kann nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung in spezialisierten Zentren eingesetzt werden. Die Kombination ist für Hepatitis D nicht zugelassen; insbesondere ist die in Studien untersuchte Bulevirtid-Dosis von 10 mg täglich keine zugelassene Dosierung [3, 6, 7].
• HBV-Therapie: Nukleos(t)idanaloga wirken nicht direkt gegen HDV. Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder Entecavir werden nach den Behandlungsindikationen der Hepatitis B eingesetzt, insbesondere bei nachweisbarer HBV-DNA, Leberzirrhose oder dekompensierter Lebererkrankung [2, LL2, LL3].
• Dekompensierte Leberzirrhose: Peginterferon alfa ist kontraindiziert. Bulevirtid wird aufgrund unzureichender Daten laut Fachinformation nicht empfohlen; ein individueller Off-label-Einsatz darf nur in einem erfahrenen hepatologischen beziehungsweise transplantationsmedizinischen Zentrum erwogen werden und die Transplantationsevaluation nicht verzögern [LL1, FI1, FI2].

Wirkstoffe (Hauptindikation)

• Wirkweise: Bulevirtid bindet an den hepatozellulären Gallensäuretransporter NTCP (Na⁺-taurocholate cotransporting polypeptide) und verhindert dadurch den Eintritt von HBV und HDV in Hepatozyten (Leberzellen). Peginterferon alfa-2a vermittelt über Interferonrezeptoren antivirale, antiproliferative und immunmodulierende Wirkungen.
• Indikationen: Bulevirtid ist bei HDV-RNA-positiven Erwachsenen und Kindern ab 3 Jahren und mindestens 10 kg Körpergewicht mit kompensierter Lebererkrankung zugelassen. Peginterferon alfa-2a kann off-label bei ausgewählten erwachsenen Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis D eingesetzt werden.
• Kontraindikationen: Bulevirtid ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Bestandteil kontraindiziert; bei dekompensierter Lebererkrankung wird die Anwendung nicht empfohlen. Peginterferon alfa-2a ist unter anderem bei Autoimmunhepatitis (Leberentzündung durch eine fehlgeleitete Immunreaktion), schwerer Leberfunktionsstörung beziehungsweise dekompensierter Leberzirrhose, unkontrollierter Schilddrüsenerkrankung, ausgeprägter Zytopenie (Mangel an Blutzellen) und bestimmten schweren psychiatrischen oder kardialen Erkrankungen kontraindiziert. Bei Verdacht auf eine Autoimmunhepatitis ist vor Therapiebeginn eine weiterführende Abklärung, gegebenenfalls einschließlich Leberbiopsie, erforderlich.
• Nebenwirkungen: Unter Bulevirtid treten insbesondere meist asymptomatische Gallensäureerhöhungen, Kopfschmerzen, Pruritus (Juckreiz) und Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Nach Absetzen kann es zu einer Exazerbation (Verschlechterung) der Hepatitis kommen. Peginterferon alfa-2a kann unter anderem grippeähnliche Beschwerden, Fatigue (anhaltende Erschöpfung), Myalgien (Muskelschmerzen), Arthralgien (Gelenkschmerzen), Depressionen, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Autoimmunreaktionen, Leukopenie (Mangel an weißen Blutkörperchen), Neutropenie (Mangel an bestimmten weißen Blutkörperchen), Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen), Transaminasenanstieg und eine hepatische Dekompensation verursachen [FI1, FI2].

Therapiemonitoring

• Vor Therapiebeginn: Quantitative HDV-RNA, HBV-DNA, HBsAg, ALT (GPT), AST (GOT), Bilirubin, Albumin, INR, Blutbild, Kreatinin beziehungsweise eGFR sowie Beurteilung von Fibrosestadium und Zeichen einer Leberzirrhose. Begleiterkrankungen, Arzneimittelinteraktionen (Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln) und Kontraindikationen sind zu erfassen.
• Unter Bulevirtid: Klinische Verlaufskontrollen sowie Bestimmung von ALT (GPT), Leberfunktionsparametern, HDV-RNA und HBV-DNA. Die HDV-RNA sollte mindestens alle 3 Monate, HBsAg mindestens jährlich kontrolliert werden. Bei Nierenfunktionsstörungen sind Nierenfunktion und gegebenenfalls Gallensäuren besonders zu überwachen [LL1, FI1].
• Unter Peginterferon alfa-2a: Blutbild initial nach 2-4 Wochen, danach in Abhängigkeit vom Befund etwa alle 4-12 Wochen; ALT (GPT) ebenfalls alle 4-12 Wochen und bei fortgeschrittener Fibrose engmaschiger. TSH sollte etwa alle 8-12 Wochen bestimmt werden. Zusätzlich sind psychische, neurologische, ophthalmologische und autoimmune Nebenwirkungen zu beachten [LL1, FI2].
• HCC-Früherkennung: Bei Leberzirrhose und weiteren entsprechenden Risikokonstellationen ist unabhängig vom virologischen Ansprechen eine leitliniengerechte Früherkennung des hepatozellulären Karzinoms erforderlich.
• Nach Therapieende: Wegen möglicher virologischer und biochemischer Rückfälle sind HDV-RNA, HBV-DNA und Leberwerte für mindestens 6 Monate engmaschig zu kontrollieren; bei Leberzirrhose ist eine längerfristige Überwachung erforderlich [FI1].

Therapiebeendigung

• Bulevirtid: Eine allgemein validierte optimale Therapiedauer oder ein sicherer Absetzalgorithmus existiert nicht. Die Behandlung soll fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht. Ein Absetzen kann bei über mindestens 6 Monate bestätigter HBsAg-Serokonversion oder bei Verlust des virologischen und biochemischen Ansprechens erwogen werden [9, FI1].
• Peginterferon alfa-2a: Die Standardtherapiedauer beträgt 48 Wochen. Eine Verlängerung kann bei deutlichem HBsAg-Abfall und guter Verträglichkeit mit dem Ziel eines HBsAg-Verlustes individuell erwogen werden [LL1].

Weitere Hinweise

• Phase-III-Studie MYR301: Nach 48 Wochen erreichten 45 % der mit 2 mg Bulevirtid und 48 % der mit 10 mg Bulevirtid behandelten Patienten den kombinierten Endpunkt aus nicht nachweisbarer beziehungsweise um mindestens 2 log₁₀ IU/ml abgefallener HDV-RNA und ALT-Normalisierung; in der Kontrollgruppe waren es 2 % [4].
• Langzeittherapie: Unter fortgesetzter Bulevirtid-Monotherapie nahmen die virologischen und biochemischen Ansprechraten bis Woche 96 beziehungsweise Woche 144 weiter zu. Nach Absetzen kam es jedoch bei einem erheblichen Teil der Patienten erneut zu nachweisbarer HDV-RNA. Ein lange anhaltender, bereits während der Therapie erreichter Verlust der HDV-RNA war mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines nachhaltigen Ansprechens verbunden [5, 9].
• Kombination mit Peginterferon: In der MYR204-Studie führte Bulevirtid plus Peginterferon alfa-2a insbesondere in der untersuchten 10-mg-Dosierung häufiger zu einem anhaltenden Verlust der HDV-RNA als Bulevirtid allein. Die Ergebnisse begründen eine individualisierte Therapieentscheidung, jedoch keine allgemeine Empfehlung für die nicht zugelassene 10-mg-Dosis [6].
• HIDIT-II-Studie: Eine Verlängerung der Peginterferontherapie auf 96 Wochen erhöhte die dauerhaften virologischen Ansprechraten nicht wesentlich. Die zusätzliche Gabe von Tenofovirdisoproxil zeigte keinen spezifischen Effekt auf die HDV-RNA [2].
• Konventionelles Interferon alfa: Nicht pegylierte Interferone alfa-2a oder alfa-2b werden aufgrund begrenzter Wirksamkeit, häufigerer Applikation und ungünstigerer Praktikabilität nicht mehr als Standardtherapie empfohlen [1, LL1, LL2].
• Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Anwendung von Bulevirtid mit NTCP-Inhibitoren wie Ciclosporin, Ezetimib, Irbesartan, Ritonavir oder Sulfasalazin wird nicht empfohlen. Bei NTCP-, OATP1B1-/OATP1B3- oder CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite ist eine sorgfältige Prüfung erforderlich [FI1].

Therapie der Hepatitis B

• Nukleos(t)idanaloga: Die Indikation richtet sich nach HBV-DNA, ALT (GPT), Fibrosestadium, Leberzirrhose und Immunsuppressionsrisiko (Risiko durch eine geschwächte oder medikamentös unterdrückte Immunabwehr). Bevorzugt werden Wirkstoffe mit hoher Resistenzbarriere, insbesondere Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid oder Entecavir.
• Leberzirrhose: Bei kompensierter Leberzirrhose und nachweisbarer HBV-DNA sowie bei dekompensierter Leberzirrhose unabhängig von der Höhe der HBV-DNA ist eine HBV-Therapie indiziert [LL1, LL3].
• Beachte: Die Suppression der HBV-DNA durch Nukleos(t)idanaloga ersetzt keine gegen HDV gerichtete Therapie, da diese Arzneimittel die HDV-Replikation nicht unmittelbar hemmen.

Red Flags (Warnzeichen) bei Hepatitis D

• Akutes Leberversagen (plötzliches Versagen der Leberfunktion): rasch zunehmender Ikterus (Gelbsucht), INR-Anstieg, Hypoglykämie (Unterzuckerung), Bewusstseinsstörung oder hepatische Enzephalopathie (Hirnfunktionsstörung infolge einer schweren Lebererkrankung) erfordern die sofortige Einweisung in ein Lebertransplantationszentrum.
• Hepatische Dekompensation: neu aufgetretener Aszites (Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum), Varizenblutung (Blutung aus erweiterten Venen), Enzephalopathie, spontan bakterielle Peritonitis (bakterielle Bauchfellentzündung) oder hepatorenales Syndrom (kombiniertes Leber-Nieren-Versagen).
• Exazerbation nach Therapieende: Deutlicher Transaminasen- oder Bilirubinanstieg nach Absetzen von Bulevirtid beziehungsweise Peginterferon erfordert eine umgehende hepatologische Beurteilung.
• Schwere Interferonnebenwirkungen: Suizidgedanken, schwere Depression, ausgeprägte Zytopenie, schwere Infektion, autoimmune Organmanifestation oder klinische Zeichen einer Leberdekompensation erfordern eine sofortige Therapieüberprüfung.
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktion: generalisierte Urtikaria (Nesselsucht), Gesichts- oder Schleimhautschwellung, Dyspnoe (Atemnot) oder Kreislaufreaktion nach Arzneimittelgabe sind als medizinischer Notfall zu behandeln.

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für die Lebergesundheit sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (D3, E)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Mariendistelfrucht-Extrakt (Silymarin))
• Weitere Vitalstoffe (Cholin, Probiotika)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungsverzeichnis

• AISF: Associazione Italiana per lo Studio del Fegato
• ALT: Alanin-Aminotransferase
• AST: Aspartat-Aminotransferase
• AWMF: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
• CYP3A4: Cytochrom P450 3A4
• DHA: Docosahexaensäure
• EASL: European Association for the Study of the Liver
• eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
• EPA: Eicosapentaensäure
• FI: Fachinformation
• GOT: Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
• GPT: Glutamat-Pyruvat-Transaminase
• HBsAg: Hepatitis-B-Oberflächenantigen
• HBV: Hepatitis-B-Virus
• HCC: hepatozelluläres Karzinom
• HDV: Hepatitis-D-Virus
• HIDIT: Hep-Net International Delta Hepatitis Intervention Trial
• INR: International Normalized Ratio
• IU: Internationale Einheiten
• LL: Leitlinie
• NTCP: Na⁺-taurocholate cotransporting polypeptide
• OATP: Organic Anion Transporting Polypeptide
• PCR: Polymerase-Kettenreaktion
• PEG: Polyethylenglykol
• RNA: Ribonukleinsäure
• SIMIT: Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali
• TSH: Thyreoidea-stimulierendes Hormon

Literatur

1. Abbas Z, Memon MS, Mithani H, Jafri W, Hamid S: Treatment of chronic hepatitis D patients with pegylated interferon: a real-world experience. Antivir Ther. 2014;19(5):463-468. doi: 10.3851/IMP2728
2. Wedemeyer H et al.: Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2019;19(3):275-286. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30663-7
3. Wedemeyer H et al.: GS-13-Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with PEG-interferon alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol. 2019;70(Suppl 1):e81. doi: 10.1016/S0618-8278(19)30141-0
4. Wedemeyer H et al.: A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. N Engl J Med. 2023;389(1):22-32. doi: 10.1056/NEJMoa2213429
5. Wedemeyer H et al.: Bulevirtide monotherapy in patients with chronic HDV: efficacy and safety results through week 96 from a phase III randomized trial. J Hepatol. 2024;81(4):621-629. doi: 10.1016/j.jhep.2024.05.001
6. Asselah T et al.: Bulevirtide Combined with Pegylated Interferon for Chronic Hepatitis D. N Engl J Med. 2024;391(2):133-143. doi: 10.1056/NEJMoa2314134
7. Lampertico P, Bogomolov PO, Chulanov V et al.: Phase 2 Randomised Study of Bulevirtide as Monotherapy or Combined With Peg-IFNα-2a as Treatment for Chronic Hepatitis Delta. Liver Int. 2025;45(2):e70008. doi: 10.1111/liv.70008
8. Lampertico P, Anolli MP, Steppich K, Wedemeyer H: Bulevirtide Monotherapy or in Combination for Chronic Hepatitis Delta: 2025 Update. J Viral Hepat. 2025;32(12):e70056. doi: 10.1111/jvh.70056
9. Wedemeyer H et al.: 144 Weeks of bulevirtide monotherapy for chronic hepatitis D: Final and post-treatment results from a phase III randomized trial. J Hepatol. 2026;85(3):493-503. doi: 10.1016/j.jhep.2026.03.046

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virusinfektion – Addendum „Antivirale Therapie der chronischen Hepatitis-D-Virusinfektion“. (AWMF-Registernummer: 021 - 011), Juli 2023 Langfassung
2. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines on hepatitis delta virus. J Hepatol. 2023;79(2):433-460. doi: 10.1016/j.jhep.2023.05.001
3. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2025;83(2):502-583. doi: 10.1016/j.jhep.2025.03.018
4. Degasperi E et al.: AISF-SIMIT practice guidance on treatment of hepatitis D virus (HDV): A 2025 update. Dig Liver Dis. 2026;58(3):297-307. doi: 10.1016/j.dld.2025.12.017

Fachinformation

1. European Medicines Agency: Hepcludex 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung – Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Stand: März 2026. Fachinformation
2. European Medicines Agency: Pegasys – Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Stand: November 2025. Fachinformation