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Ursachen
Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom)

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Bei mehr als 95 % der Pankreaskarzinome handelt es sich um ein duktales Adenokarzinom. Dieses entsteht durch die maligne Entartung des exokrinen Pankreasgewebes (Produktion von Verdauungsenzymen).

Die Pathogenese ist noch nicht vollständig geklärt. Man geht davon aus, dass es wie bei anderen malignen (bösartigen) Neubildungen vergleichbar dem Kolorektalkarzinom (Darmkrebs) durch Mutationen (Erbgutveränderungen) schrittweise über Läsionen zur Entstehung des Karzinoms kommt. Neben der pankreatischen intraepithelialen Neoplasie (PanIN) ist dies vor allem die intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (IPMN), die mit den Darmpolypen vergleichbar ist.
In vielen Fällen kann man eine Mutation im K-RAS- und CDKN2A-Gen nachweisen. 

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung
    • Eltern, Großeltern wie beim familiären Mammakarzinom (Brustkrebs)/Ovarialkarzinomsyndrom (Eierstockkrebssyndrom; autosomal-dominant vererbte Mutationen in den Genen Breast cancer (BRCA) gene 1 und 2) oder dem familiären Kolonkarzinom (Darmkrebs)
    • Verwandtschaftsgrad ersten Grades von Patienten mit Pankreaskarzinom: bei einem Verwandten auf das 4,6-Fache, bei zweien auf das 6,4-Fache und bei dreien sogar auf das 32-Fache
    • Mehr als 5 % aller Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom weisen Mutationen in 6 Genen (CDKN2A, TP53, MLH1, BRCA1  BRCA2, PALB2) auf [9]
    • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
      • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
        • Gene: ATM, CLPTM1, NR5A2
        • SNP: rs1801516 im Gen ATM
          • Allel-Konstellation: AA (2,76-fach)
        • SNP: rs401681 im Gen CLPTM1
          • Allel-Konstellation: CT (1,19-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (1,42-fach) 
        • SNP: rs9543325 in einer intergenischen Region
          • Allel-Konstellation: CT (1,37-fach)
          • Allel-Konstellation: CC (1,37-fach)
        • SNP: rs3790844 im Gen NR5A2
          • Allel-Konstellation: CT (0,77-fach)
          • Allel-Konstellation: CC (0,59-fach)
    • Genetische Erkrankungen
      • Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP; Synonym: Familiäre Polyposis) – ist eine autosomal-dominant vererbbare Erkrankung. Diese führt zum Auftreten einer Vielzahl (> 100 bis tausende) kolorektaler Adenome (Polypen). Die Wahrscheinlichkeit der malignen Entartung liegt bei nahezu 100 % (durchschnittlich ab dem 40. Lebensjahr); des Weiteren ist das Risiko für ein duktales Pankreaskarzinom im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung 4-5-fach erhöht.
      • Hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom (Brust- und Eierstockkrebs): das Risiko für ein duktales Pankreaskarzinom im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ist 4-5-fach erhöht
      • Hereditäre Pankreatitis – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) des Pankreaskarzinoms mit einem Lebenszeitrisiko von 39 % bei 0,3/100.000
      • MEN-1-Syndrom (MEN = multiple endokrine Neoplasie) – genetische Erkrankung mit sowohl autosomal-dominantem als auch sporadische Erbgang; syn- oder metachrones Auftreten von Tumoren vorzugsweise der Hypophyse (Hirnanhangsdrüse), der Nebenschilddrüsen, des endokrinen Pankreas (Anteil der Bauchspeicheldrüse, die das Hormon Insulin bildet) und des Duodenums (Zwölffingerdarm) charakterisiert ist
      • von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL; Synonym: Retino-cerebelläre Angiomatose) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang aus dem Formenkreis der sogenannten Phakomatosen (Gruppe von Krankheiten mit Fehlbildungen im Bereich der Haut und des Nervensystems); Symptome: benigne Angiome (gutartige Gefäßmissbildungen), vornehmlich im Bereich der Retina (Netzhaut) und des Kleinhirns
      • HNPCC (engl. heredetery non-polyposis colorectal cancer; hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis, auch als "Lynch-Syndrom" bezeichnet) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; einhergehend mit frühzeitig auftretenden kolorektalen Karzinomen (Krebs des Dickdarms bzw. des Mastdarms) und ggf. weiteren Tumorerkrankungen
      • Peutz-Jeghers-Syndrom (Synonyme: Hutchinson-Weber-Peutz-Syndrom oder Peutz-Jeghers Hamartose) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; einhergehend mit einer gastrointestinalen Polypose (Auftreten zahlreicher Polypen im Magen-Darm Trakt) mit charakteristischen Pigmentflecken an Haut (vor allem in der Gesichtsmitte) und Schleimhäuten; klinisches Bild: rezidivierende (wiederkehrende) kolikartige Bauchschmerzen; Eisenmangelanämie; Blutauflagerungen auf dem Stuhl; mögliche Komplikationen: Ileus (Darmverschluss) durch Einstülpungen eines polypentragenden Darmabschnitts; Prävalenz des Pankreaskarzinoms mit einem Lebenszeitrisiko von 17 % bei 0,25/100.000
      • Sporadisches Pankreaskarzinom in der Familie: das Risiko für ein duktales Pankreaskarzinom im Vergleich zur Normalbevölkerung ist bei 2 Erkrankten 18-fach erhöht und bei drei Erkrankten und mehr um das 57-Fache erhöht.
  • Blutgruppe Blutgruppe A (2,01-fach erhöhtes Risiko; Deutschland) [10]
  • Ethnische Herkunft – Zugehörigkeit zur schwarzen Bevölkerung

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Studien zeigen eine Assoziation zwischen dem Verzehr größerer Mengen an rotem Fleisch, d. h. Muskelfleisch von Schwein, Rind, Lamm, Kalb, Hammel, Pferd, Schaf, Ziege, und dem vermehrten Auftreten von Pankreaskarzinomen (Bauchspeicheldrüsenkrebs) sowie der Gesamttumormortalität (krebsbedingte Sterblichkeit) [12-14]. 
      Rotes Fleisch wird von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als "wahrscheinlich karzinogen für den Menschen", das heißt als krebserregend, eingestuft. Fleisch- und Wurstwaren werden als sogenanntes „definitives Gruppe 1-Karzinogen“ eingestuft und sind damit vergleichbar (qualitativ, aber nicht quantitativ) mit der kanzerogenen (krebserregenden) Wirkung des Tabakrauchens. Zu den Fleischwaren zählen Produkte, deren Fleischbestandteil durch Verarbeitungsverfahren wie Salzen, Pökeln, Räuchern oder Fermentieren haltbar gemacht bzw. im Geschmack verbessert wurde: Würstchen, Wurstwaren, Schinken, Corned beef, Dörrfleisch, luftgetrocknetes Rindfleisch, Fleischkonserven [6].
    • Geräucherte und gepökelte sowie nitrat- und nitritreiche Lebensmittel
    • Benzo(a)pyren entsteht beim Toasten und Holzkohlegrillen. Es gilt als wahrscheinlicher Risikofaktor für das Pankreaskarzinom (Bauchspeicheldrüsenkrebs).
      Es kommt in allen gegrillten, geräucherten oder angebrannten Lebensmitteln vor.
      Auch Zigarettenrauch enthält Benzo(a)pyren, das wiederum zu Bronchialkarzinomen führen kann.
    • Nitrat ist eine potenziell toxische Verbindung: Nitrat wird im Körper durch Bakterien (Speichel/Magen) zu Nitrit reduziert. Nitrit ist ein reaktives Oxidans, das bevorzugt mit dem Blutfarbstoff Hämoglobin reagiert und diesen in Methämoglobin umwandelt. Des Weiteren bilden Nitrite (unter anderem auch enthalten in gepökelten Wurst- und Fleischwaren sowie gereiftem Käse) mit sekundären Aminen (enthalten in Fleisch- und Wursterzeugnissen, Käse und Fisch) Nitrosamine, die genotoxisch und mutagen wirken. Sie begünstigen u. a. die Entstehung des Pankreaskarzinoms.
      Die tägliche Aufnahme von Nitrat erfolgt in der Regel zu circa 70 % durch den Verzehr von Gemüse (Feld- und Kopfsalat, Grün-, Weiß- und Chinakohl, Kohlrabi, Spinat, Radieschen, Rettich, Rote Bete), 20 % aus Trinkwasser (Stickstoffdünger) und 10 % aus Fleisch und Fleischwaren sowie Fisch.
  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol [4]
    • Tabak (Rauchen) [2, 3]; Passivrauchen
  • Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) [1]
    • Adipositas im Alter von 16-19 Jahren (Transitionsalter) erhöht die Rate an Pankreaskarzinomen um das 3,8-Fache [11]
    • BMI von 25 auf 35 zu steigern, erhöht das Tumorrisiko um rund 74 % [8]
    • Übergewicht und hohe Nüchterninsulinwerte (pro Standardabweichung (44,4 pmol/l) nach oben → Erhöhung des Tumorrisikos um 66 %) (vor allem Männer) [8]

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Chronische Pankreatitis, langjährige (Bauchspeicheldrüsenentzündung); Inzidenz (Häufigkeit von Neuerkrankungen): relatives Risiko 2,3-18,5 %; kumulative Inzidenz 1,1 % (nach 5 Jahren), 1,8 % (nach 10 Jahren), 4 % (nach 20 Jahren)
  • Diabetes mellitus Typ 2 (Zuckerkrankheit) 
  • Familiäres atpisches multiples Muttermal- und Melanomsyndrom (FAMMM-Syndrom) – neben dem Auftreten von Naevi (Hautmale) und einem erhöhten Melanom-Risiko auch gehäuftes Auftreten eines Pankreaskarzinoms 
  • Parodontitis mit [7]:
    • Porphyromonas gingivalis (im oralen Mikrobiom): + 59 % Risikosteigerung
    • Aggregatibacter actinomycetemcomitans: + 50 %

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

  • Nüchternglucose (Synonyme: Blutzuckerwert, Blutzucker (BZ); Blutglucose) – Erhöhung der Glucosekonzentration um 10 mg/dl (0,555 mmol/l) lässt das Pankreaskarzinomrisiko um 14 % steigen [5]
  • Nüchterninsulin – hohe Nüchterninsulinwerte und Übergewicht (pro Standardabweichung (44,4 pmol/l) nach oben → Erhöhung des Tumorrisikos um 66 %) (vor allem Männer) [8]

Medikamente 

  • Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI; Säureblocker) [15]

Operationen

  • Zustand nach Cholezystektomie (Gallenblasenentfernung)
  • Zustand nach Gastrektomie (Magenentfernung)

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen) Risiken nicht abschließend bestätigt

  • Aufnahme von Nitrosaminen
  • Chlorierte Kohlenwasserstoffe
  • Chrom/Chromverbindungen
  • Elektromagnetische Felder
  • Fungizide
  • Herbizide
  • Kraftstoffdämpfe
  • Pestizide

Literatur

  1. Andrew G Renehan, Margaret Tyson, Matthias Egger, Richard F Heller, Marcel Zwahlen: Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet, Volume 371, Issue 9612, Pages 569-578, 16 February 2008
  2. Deutsches Krebsforschungszentrum Tabakatlas Deutschland 2015. Heidelberg
  3. Secretan B, Straif K, Baan R et al.: A review of human carcinogens – Part E: tobacco, areca nut, alcohol, coal smoke, and salted fish. Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1033-4.
  4. Bagnardi V et al.: Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2014 Nov 25. doi: 10.1038/bjc.2014.579.
  5. Liao WC et al.: Blood glucose concentration and risk of pancreatic cancer: systematic review and dose-response meta-analysis. BMJ 2015; 349: g7371
  6. Bouvard V, Loomis D, Guyton KZ, Grosse Y, El Ghissassi F, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Mattock H, Straif K, International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group: Carcinogenicity of consumption of red and processed meat. Lancet Oncology (2015; doi: 10.1016/S1470-2045(15)00444-1 
  7. Jacob JA et al.: Study Links Periodontal Disease Bacteria to Pancreatic Cancer Risk. JAMA. 2016;315(24):2653-2654. doi:10.1001/jama.2016.6295. 
  8. Carreras-Torres R et al.: The Role of Obesity, Type 2 Diabetes, and Metabolic Factors in Pancreatic Cancer: A Mendelian Randomization Study. JNCI 2017: 109/9: djx012. doi: 10.1093/jnci/djx012.
  9. Hu C et al.: Association Between Inherited Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes and Risk of Pancreatic Cancer. JAMA. 2018;319(23):2401-2409. doi:10.1001/jama.2018.6228
  10. Pelzer U et al.: Blood group determinates incidence for pancreatic cancer in Germany Front Physiol. 2013;4:118. Published 2013 May 24. doi:10.3389/fphys.2013.00118
  11. Levi Z et al.: Adolescent Overweight and Obesity and the Risk for Pancreatic Cancer Among Men and Women: A Nationwide Study of 1.79 Million Israeli Adolescents. Cancer 2018; doi: https://dx.doi.org/10.1002/cncr.31764
  12. World Cancer Research Fund: Diet, nutrition, physical activity and cancer: a global perspective – the third expert report. 2018
  13. Arends J, Bertz H, Bischoff S, Fietkau R, Herrmann H, Holm E et al.: S3-Leitline der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin e. V. (DGEM) in Kooperation mit der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V. (DGHO), der Arbeitsgemeinschaft „Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin“ der Deutschen Krebsgesellschaft (ASORS) und der Österreichischen Arbeitsgemeinschaft für klinische Ernährung (AKE). Aktuelle Ernährungsmedizin 40(05):e1-74, 2015
  14. Freijer K, Tan SS, Koopmanschap MA, Meijers JMM, Halfens RJG, Nuijten MJC: The economic costs of disease related malnutrition. Clin Nutr. 2013 Feb;32(1):136-41. doi: 10.1016/j.clnu.2012.06.009.
  15. Kearns MD et al.: Proton pump inhibitors on pancreatic cancer risk and survival ScienceDirect 2017;46:80-84 https://doi.org/10.1016/j.canep.2016.12.006
     
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