Ursachen
Gicht (Hyperurikämie)

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Harnsäure stellt das Endprodukt des Purinabbaus in Leber und Darm dar. Pro Tag werden etwa 700 mg Harnsäure gebildet.
Purine werden mit der Nahrung aufgenommen. Purinreich sind Lebensmittel, die einen hohen Anteil an Zellen und folglich an Zellkernmaterial haben. Dazu zählen Fleisch und Wurst, Innereien, Fisch, die Haut von Geflügel und Hülsenfrüchte. Purinärmer sind Obst und Gemüse, purinfrei sind Eiweißquellen wie Milch, Käse und Eier.

Nach der Aufnahme purinhaltiger Kost steigt der Harnsäureumsatz auf das 100-400-fache.

10 % der Harnsäure werden ausgeschieden und 90 % werden für die De-novo-Purinnukleotidsynthese genutzt.
Die Harnsäureausscheidung erfolgt zu 20-30 % über den Darm und zu 70-80 % über die Nieren (renale Harnsäureausscheidung).

Man unterscheidet aufgrund der Ursache die folgenden Formen der Hyperurikämie:

  • primäre familiäre Hyperurikämie (idiopathische oder familiäre Hyperurikämie):
    • Gesteigerte Synthese von Harnsäuren bei einem definierten Enzymdefekt (z. B. ein Mangel des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase; kurz HGPRTase) < 1 %
    • Störung der renalen Harnsäureexkretion – 99 % der Fälle; scheint polygen vererbt zu werden und kommt recht häufig vor (Wohlstandserkrankung)
  • sekundäre Hyperurikämie – erworben als Folge:
    • Verminderte renale Harnsäureausscheidung: z. B. chronische Niereninsuffizienz
    • Vermehrte Harnsäurebildung: z. B. Hämoblastosen (Sammelbegriff für bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems, z. B. Leukämien) oder zu hohe Purinaufnahme über die Nahrung (Fleisch, Bohnen)

Zu Uratablagerungen kommt es bei einer Serumkonzentration von > 6,4 mg/dl (bei 37 °C und einem Blut-pH von 7,4), die als Löslichkeitsgrenze der Harnsäure gilt. Diese finden vor allem in den bradytrophen Geweben (Knochen, Knorpel, Gelenkskapseln, Bänder, Sehen) statt. Aber auch in Schleimbeutel (Bursitis), Haut (Gichttophi) und Muskeln kommt es Uratablagerungen.

Gicht ist mehr als eine monoartikuläre Gelenkserkrankung (Monarthritis/Gelenkentzündung des Großzehengrundgelenks). Ausfallende Harnsäurekristalle werden phagozytiert ("aufgefressen") und aktivieren in der Zelle den Multiproteinkomplex Inflammasom. Es werden darauf hin Caspasen (Gruppe von Cysteinproteasen, die Zielproteine an einer Peptidbindung C-Terminal von Aspartat schneiden) gebildet, und aus Pro-Interleukin-1 entsteht Interleukin-1-beta (IL-1β; zählt zu den proinflammatorischen Zytokinen). Gicht ist somit eine autoinflammatorische Erkrankung (Erkrankungen mit verstärkter Entzündungsaktivität).

Details zu "Resorption und Stoffwechsel" der Purine s. u. Grundlagen der Ernährungsmedizin/Purine.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung
    • Gendefekte, die zu einer Steigerung der Harnsäureproduktion führen [Häufigkeit < 1 % der Fälle]:
      • Defekte zum Beispiel in der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT)
      • Lesch-Nyhan-Syndrom (LNS; Synonyme: Hyperurikämie-Syndrom; Hyperurikose) – X-chromosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung aus dem rheumatischen Formenkreis (Störung im Purinstoffwechsel)
      • Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthetase-Überaktivität (PRPP) – X-chromosomal vererbte Störung des Purinstoffwechsels mit gesteigerter Synthese von Purinnukleotiden und Harnsäure
      • Glykogenspeicherkrankheiten – Gruppe von Erkrankungen mit sowohl autosomal-dominantem als auch autosomal-rezessivem Erbgang, bei denen das in Körpergeweben gespeicherte Glykogen nicht oder nur unvollständig wieder abgebaut oder zu Glucose umgewandelt werden kann
    • Genetisch bedingte Leistungseinschränkung des aktiven Sekretionsprozesses im Nierentubulus, Enzymdefekte, die zur Störung der renalen Ausscheidung der Harnsäure führt:
      • gemäß einer einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) soll die Harnsäurekonzentration zu 25 % bis 60 % durch genetische Faktoren bestimmt sein [9]
      • Genvariante des Fructose-Transporter-Gens SLC2A9 (ca. 5 % der Fälle) [1]
      • Genvariante im ABCG2-Transporter (SNP: Rs2231142, auch bekannt als Q141K):
        • Allel-Konstellation: AA (verursacht Hyperurikämie/Gicht; reduziert den Harnsäure-Transport um 53 % verglichen mit dem Wildtyp (CC));
        • Allel-Konstellation: AC (erhöht das Hyperurikämie-Risiko um 1,74-fache)
        10 % aller Gichtfälle sind auf das A-Allel zurückzuführen
    • ist ein Elternteil betroffen, erhöht sich das eigene Risiko auf 25 %
    • Genetische Erkrankungen
      • Bartter-Syndrom – sehr seltene genetische Stoffwechselerkrankung mit autosomal-dominantem oder autosomal-rezessivem oder X-chromosomal-rezessivem Erbgang; Defekt tubulärer Transportproteine; Hyperaldosteronismus (Krankheitszustände, die mit einer erhöhten Ausschüttung von Aldosteron einhergehen), Hypokaliämie (Kaliummangel) und Hypotonie (niedriger Blutdruck) 
      • Polyzystische Nierenerkrankungen – Nierenerkrankung aufgrund multipler Zysten (flüssigkeitsgefüllte Hohlräume) in den Nieren
        • teils mit autosomal-dominantem wie auch autosomal-rezessivem Erbgang (s. u. Zystischer Nierenkrankheit)
  • Hormonelle Faktoren – Menopause (Wechseljahre)

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Erhöhte Purinaufnahme mit der Nahrung, z. B. durch übermäßigen Fleischkonsum (besonders Innereien)
    • Zuckeraustauschstoffe Sorbit, Xylit und Fructose in hohen Dosen – Der Konsum von Erfrischungsgetränken und die damit verbundene hohe Aufnahme von Fructose führt zu einem erhöhten Risiko für Hyperurikämie bzw. Gicht [2].
    • Fructosehaltige Getränke (mit Fructose gesüßte Softdrinks oder auch Orangensaft) führen zu einer erhöhten Risiko für eine Hyperurikämie bei
      • Frauen, die ein ein fructosehaltiges Getränk pro Tag tranken: 1,74-faches Risiko; ≥ 2 Gläser: 2,39-faches Risiko [6]
      • Männer, die ein ein fructosehaltiges Getränk pro Tag tranken: 1,45-faches Risiko; ≥ 2 Gläser: 1,85-faches Risiko [2]
    • Fettreiche Ernährung
    • Zufuhr von: Kartoffeln, Geflügel, Erfrischungsgetränke und Fleisch (Rindfleisch, Schweinefleisch oder Lammfleisch) [9]
    • Fasten → Verminderte renale Harnsäureausscheidung
    • Vitamin A-reiche Ernährung bzw. ggf. Vitamin A-Überdosierung durch Supplemente [4, 5]
    • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol (Missbrauch), vor allem Bier (auch alkoholfreies Bier); Wein; Schnaps [9] (Frau: > 40 g/Tag; Mann: > 60 g/Tag) 
  • Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)

Krankheitsbedingte Ursachen (sekundäre Hyperurikämie)

  • Verminderte renale Harnsäureausscheidung
    • Alkoholabusus/Alkoholintoxikation (Alkoholvergiftung) (insb. Bier, Schnaps, Wein)
    • Bartter-Syndrom (s. u. "Genetische Erkrankungen")
    • Dehydratation (Flüssigkeitsmangel)
    • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) (ca. 20-30 % aller Fälle [3])
    • Laktatazidose – Azidose (Übersäuerung) aufgrund zu hoher Blutlaktatspiegel
    • Ketoazidose – Form der metabolischen Azidose, die besonders häufig als Komplikation des Diabetes mellitus bei absolutem Insulinmangel auftritt; ursächlich ist eine zu hohe Konzentration von Ketonkörpern im Blut
    • Niereninsuffizienz (Nierenschwäche; Nierenfunktionsstörung)
    • Polyzystische Nierenerkrankungen (s. u. "Genetische Erkrankungen")
    • z. B. Diuretika (s. u.)
  • Vermehrte Harnsäurebildung aufgrund vermehrter Purinfreisetzung durch vermehrten Zellumsatz bzw. Zellzerfall
    • Hämoblastosen (Sammelbegriff für bösartige Erkrankungen des blutbildenden Systems, z. B. Leukämien, Polycythaemia vera)
    • Hämolytische Erkrankungen – Bluterkrankungen, die mit einer Hämolyse (Auflösung der roten Blutkörperchen) einhergehen
    • Lymphoproliferative Erkrankungen
    • Malignome (Krebserkrankungen) 
    • Myeloproliferative Neoplasien (MPN) (früher: chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPE)): z. B. chronisch myeloische Leukämie) – bösartige Erkrankungen blutbildender Organe
    • Tumorlyse-Syndrom – lebensbedrohlicher Zustand, der beim raschen Zerfall von Tumoren (meist unter chemotherapeutischer Behandlung) auftreten kann
  • Vermehrte Harnsäurebildung aufgrund erhöhter Purinsynthese
    • Glykogenose – Glykogenspeicherkrankheit – Typ I, III, V und VII
  • Erkrankungen die mit einer Hyperurikämie assoziiert sind:
    • Akromegalie – hormonell bedingte Größenzunahme der Körperendglieder bzw. der Akren
    • Apoplex (Schlaganfall)
    • Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
    • Diabetes insipidus – Störung im Wasserstoffwechsel, die zu einer extrem hohen Harnausscheidung (Polyurie; 5-25 l/Tag) durch eine eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit der Nieren führt
    • Down-Syndrom – genetisch-bedingte Erkrankung mit vielfältigen Fehlbildungen und geistiger Behinderung
    • Gestörte Glukosetoleranz bis zum Diabetes mellitus
    • Glucose-6-Phosphatase-Mangel
    • Hypercalcämie (Calciumüberschuss)
    • Hypercholesterinämie – Fredrickson Typ II
    • Hyperparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenüberfunktion)
    • Hypertriglyzeridämie – erhöhte Triglyceride (Blutfette)
    • Metabolisches Syndrom – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) und Nüchterninsulin-Serumspiegels (Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin). Des Weiteren ist häufig auch eine Koagulationsstörung (vermehrte Gerinnungsneigung), mit einem erhöhten Risiko für Thromboembolien nachzuweisen.
    • Myokardinfarkt (Herzinfarkt)
    • Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OAS; gekennzeichnet durch die Obstruktion (Einengung) oder komplettem Verschluss der oberen Atemwege während des Schlafes; häufigste Form der Schlafapnoe (Atemaussetzer im Schlaf)) – 5,8 Jahren nach der OSA-Diagnose entwickelten 4,9 Prozent der Personen eine Arthritis urica/Gicht-bedingte Gelenkentzündung (Gicht) im Vergleich zu 2,6 Prozent in der Nicht-OSA-Gruppe; am deutlichsten war war die Assoziation bei Personen mit normalem Body-Mass-Index (Hazard Ratio: 2,02 (1,13-3,62) 1-2 Jahre nach der Diagnose) [8]
    • Polyglobulie – Erhöhung der Zahl der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) über den normalen Wert
    • Psoriasis (Schuppenflechte)
    • Respiratorische Azidose (atmungsbedingte Übersäuerung)
    • Sarkoidose (Synonyme: Morbus Boeck; Morbus Schaumann-Besnier) – systemische Erkrankung des Bindegewebes mit Granulombildung (Haut, Lunge und Lymphknoten)

Medikamente

  • Acetylsalicylsäure (ASS) (< 1.000 mg/die); je niedriger die Dosis war, desto höher war das Gichtrisiko [7]:
    • < 325 mg/die: 81 % (OR=1.81, 95 % CI 1.30-2.51)
    • ≤ 100 mg/die: 95 % (OR=1.91, 95 % CI 1.32-2.85)
  • Antihypoglykämika (Diazoxid)
  • Antiphlogistika, nicht-steroidale (Oxyphenbutazon, Phentylbutazon)
  • Betablocker 
  • Diuretika
    • Schleifendiuretika (Etacrynsäure, Furosemid, Piretanid, Torasemid)
    • Thiaziddiuretika (Chlortalidon, Hydrochlorothiazid (HCT), Xipamid)
  • Ethambutol (Antibiotikum/Tuberkulostatikum)
  • Immunsuppressiva – Ciclosporin (Cyclosporin A)
  • L-Dopa
  • Nicotinsäure
  • Parathormon-Analogon (Teriparatid)
  • Tuberkulostatika (Pyrazinamid)
  • Zytostatika

Strahlentherapie

  • Strahlentherapie (Radiotherapie, Radiatio – geht häufig mit einem erhöhte Nekrolyse (Gewebeuntergang) einher

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

  • Beryllium
  • Blei – Blei-Nephropathie (Erkrankung der Nieren durch eine Bleivergiftung)

Literatur

  1. Vitart V, Rudan I, Hayward C, Gray NK, Floyd J, Palmer CN, Knott SA, Kolcic I, Polasek O, Graessler J, Wilson JF, Marinaki A, Riches PL, Shu X, Janicijevic B, Smolej-Narancic N, Gorgoni B, Morgan J, Campbell S, Biloglav Z, Barac-Lauc L, Pericic M, Klaric IM, Zgaga L, Skaric-Juric T, Wild SH, Richardson WA, Hohenstein P, Kimber CH, Tenesa A, Donnelly LA, Fairbanks LD, Aringer M, McKeigue PM, Ralston SH, Morris AD, Rudan P, Hastie ND, Campbell H, Wright AF: SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008 Apr;40(4):437-42. Epub 2008 Mar 9.
  2. Choi HK, Curhan G (2008) Soft drinks, fructose consumption, and the risk of gout in men: prospective cohort study. BMJ 336 (7639): 309-312
  3. Giordano N et al.: Hyperuricemia and gout in thyroid endocrine disorders. Clin Exp Rheumatol 19:661-665, 2001
  4. Ford ES et al.: Associations between concentrations of uric acid with concentrations of vitamin A and beta-carotene among adults in the United States. Nutr Res. 2013 Dec;33(12):995-1002. doi: 10.1016/j.nutres.2013.08.008
  5. Choi WJ et al.: Independent association of serum retinol and β-carotene levels with hyperuricemia: A national population study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Mar;64(3):389-96. doi: 10.1002/acr.20692.
  6. Choi HK et al.: Fructose-Rich Beverages and Risk of Gout in Women. JAMA. 2010;304(20):2270-2278. doi:10.1001/jama.2010.1638.
  7. Zhang Y et al.: Low-dose aspirin use and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis 2014;73:385-390 doi:10.1136/annrheumdis-2012-202589
  8. Blagojevic‐Bucknall M et al.: The risk of gout among patients with sleep apnea: a matched cohort study. Arthritis Rheumatol. 2018 Aug 30. doi: 10.1002/art.40662
  9. Major TM et al.: Evaluation of the diet wide contribution to serum urate levels: meta-analysis of population based cohorts. BMJ 2018;363:k3951 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.k3951 (Published 10 October 2018) 
     
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