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Ursachen
Malignes Melanom

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Faktoren, die zur Entstehung des malignen Melanoms (MM) führen, sind unklar. Man vermutet, dass es durch UV-Exposition zu Mutationen im Pigmentsystem kommt, die akkumuliert werden. Dieses zeigt sich auch in der Entstehung der melanozytären Nävi (Leberflecken).

Hinweis: Das Melanomrisiko steigt fast linear mit der Zahl der melanozytären Nävi an [8]. Siehe dazu auch unter "Krankheitsbedingte Ursachen".
Allerdings entwickeln sich nur ca. ein Drittel der Melanome auf präexistenten ("vorher bestehenden") melanozytären Nävi. Die Mehrzahl der Melanome entwickelt sich somit de novo ("von neuem") auf unauffälliger Haut [9].

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern, sowie:
    • familiäre atypische multiple Muttermal- und Melanomsyndrom (FAMMM); diese ist erfüllt, wenn zwei Verwandte ersten Grades oder drei Verwandte beliebigen Grades an einem Melanom erkrankt sind; als ein charakteristischer Risikofaktor in der Kindheit erwiesen sich Nävi von mehr als 5 mm Durchmesser auf den Gesäßbacken (Hazard Ratio (HR) 9,4), vor allem, wenn sie atypisch waren (HR 14,0) [4]
    • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
      • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
        • Gene: ATM, MC1R, PIGU
        • SNP: rs1805007 im Gen MC1R (Gen für rote Haare)
          • Allel-Konstellation: CT (2,2-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (5,0-fach)
        • SNP: rs1805008 im Gen MC1R (Gen für rote Haare)
          • Allel-Konstellation: CT (2,2-fach)
          • Allel-Konstellation: TT (5,0-fach)
        • SNP: rs1805009 im Gen MC1R (Gen für rote Haare)
          • Allel-Konstellation: CG (2,2-fach)
          • Allel-Konstellation: CC (5,0-fach)
        • SNP: rs910873 im Gen PIGU
          • Allel-Konstellation: AG (1,7-fach)
          • Allel-Konstellation: AA (3,0-fach)
        • SNP: rs1801516 im Gen ATM
          • Allel-Konstellation: AA (0,86-fach)
  • Hauttyp
    • Hellhäutige Bevölkerung (Fitzpatrick I-II)
    • Rothaarige – Die helle, oft mit Sommersprossen bedeckte Haut rothaariger Menschen ist durch eine Genvariante im sogenannten Melanocortin-Rezeptor bedingt. Dadurch wird besonders viel Phäomelanin (rot-gelbes Pigment) produziert. Phäomelanin scheint bei der Neigung, auch ohne ultraviolette Strahlen maligne Melanome zu entwickeln, eine Schlüsselrolle zu spielen [3]
  • Berufe
    • Berufe mit hoher UV-Expostion
    • Piloten und Flugpersonal – 2,22-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko für Piloten und ein 2,09-fach erhöhtes Risiko für das Kabinenpersonal im Vergleich mit der Durchschnittsbevölkerung [5]

Verhaltensbedingte Ursachen

  • UV-Exposition (insbesondere: UV-B-Strahlung; Solarien?) – entscheidend ist die Sonnenexposition in der Kindheit und Jugend; dieses zeigen Immigrationsstudien z. B. aus Australien und Israel; Personen, die nach dem 20. Lebensjahr in diese Länder einwanderten, hatten kein erhöhtes Melanomrisiko im Vergleich zur weißen Bevölkerung, die dort ihre Kindheit verbracht hatte [7].
    Hinweis: Maßvolle Solariumnutzung soll nicht zu einem erhöhten Melanom-Risiko führen [14].
  • Bei Männern: Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) [1]

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Hypertonie (Bluthochdruck) [2]
  • Melanozytäre Nävi; Anzahl auf der Gesamtkörperoberfläche (Definition: Nävus mit einer melanozytären Veränderung ≥ 2 Millimeter Durchmesser):
    • > 50 Nävi: Melanomrisiko: 4- bis 5-fach erhöht
    • > 100 Nävi: Melanomrisiko: 8- bis 10-fach erhöht
    • Die Anzahl der Nävi korreliert in Bezug auf die Vorhersage der Anzahl der Nävi auf der Gesamtkörperoberfläche am besten mit der Anzahl der Nävi auf dem rechten Arm: Bei Frauen mit mehr als 11 Nävi auf dem Arm war die Wahrscheinlichkeit, mindestens 100 Nävi auf der Gesamtkörperoberfläche zu haben, 9-fach erhöht (adjustierte Odds Ratio [OR]: 9,38; 95 %-Konfidenzintervall: 6,71-13,11) [10]

Medikamente

  • Angiotensin-Rezeptorblocker (möglicherweise wg. photosensibilisierender Wirkung) [6]
  • Hydrochlorothiazid (HCT) – erhöhtes Risiko für die Entstehung eines nodulären oder lentiginösen Melanoms) [15]
  • Sildenafil (PDE-5-Hemmer) [11]

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

  • Herbizide (bei beruflicher Exposition; Risikoerhöhung ca. 85 % bei jeglicher Exposition; keine signifikante Risikoerhöhung jedoch gegenüber Insektiziden oder Pestiziden) [16] Beachte: Verzerrungsrisiko durch UV-Strahlung
  • Radon [12]
  • UV-Licht

Weitere Ursachen

  • Unklar ist, ob Faktoren wie Schwangerschaft oder orale Kontrazeptiva ("Anti-Baby-Pille") die Entstehung eines malignen Melanoms begünstigen.
  • Nierentransplantation (5-mal häufiger; Risiko des Empfängers steigt mit dem Alter und bei weißer Hautfarbe) [13].

Literatur

  1. Andrew G Renehan, Margaret Tyson, Matthias Egger, Richard F Heller, Marcel Zwahlen: Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet, Volume 371, Issue 9612, Pages 569-578, 16 February 2008. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X.
  2. Nagel et al.: Metabolic risk factors and skin cancer in the Metabolic Syndrome and Cancer Project (Me-Can). British Journal of Dermatology, Article first published online: 24 APR 2012 doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10974.x
  3. Devarati Mitra, Xi Luo, Ann Morgan, Jin Wang, Mai P. Hoang, Jennifer Lo, Candace R. Guerrero, Jochen K. Lennerz, Martin C. Mihm, Jennifer A. Wargo, Kathleen C. Robinson, Suprabha P. Devi, Jillian C. Vanover, John A. D’Orazio, Martin McMahon, Marcus W. Bosenberg, Kevin M. Haigis, Daniel A. Haber, Yinsheng Wang, David E. Fisher: An ultraviolet-radiation-independent pathway to melanoma carcinogenesis in the red hair/fair skin background. doi 10.1038/nature11624
  4. Vredenborg, A. et al.: Acquired Melanocytic Nevi in Childhood and Familial Melanoma. JAMA Dermatol 2013, online 6. November 2013; doi: 10.1001/jamadermatol.2013.5588
  5. Sanlorenzo M et al.: The Risk of Melanoma in Airline Pilots and Cabin Crew A Meta-analysis JAMA Dermatol. Published online September 03, 2014. doi:10.1001/jamadermatol.2014.1077
  6. Schmidt SA et al.: Use of antihypertensive drugs and risk of skin cancer. JEADV 2015; online 15. Jan. 2015 | doi: 10.1111/jdv.12921
  7. Whiteman DC, Whiteman CA, Green AC (2001) Childhood sun exposure as a risk factor for melanoma: a systematic review of epidemiologic studies. Cancer Causes Control 12:69-82
  8. Krüger S, Garbe C, Buttner P et al.: Epidemiologic evidence for the role of melanocytic nevi as risk markers and direct precursors of cutaneous malignant melanoma. Results of a case control study in melanoma patients and nonmelanoma control subjects. J Am Acad Dermatol 26, 6, June 1992:920-926
  9. Hauschild A et al.: Melanozytäre Nävi. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, August 2011. doi.org/10.1111/j.1610-0387.2011.07741_suppl.x
  10. Ribero S et al.: Prediction of high naevus count in a healthy UK population to estimate melanoma risk. Br J Dermatol 2015; online 19. Oktober. doi: 10.1111/bjd.14216.
  11. Dhayade S et al.: Sildenafil Potentiates a cGMP-Dependent Pathway to Promote Melanoma Growth. Cell Reports (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.02.028
  12. Vienneau D et al.: Effects of Radon and UV Exposure on Skin Cancer Mortality in Switzerland. Environ Health Perspect June 2017, Volume 125, Issue 6; doi:10.1289/EHP825
  13. Ascha M et al.: Risk Factors for Melanoma in Renal Transplant Recipients. JAMA Dermatol. Published online July 26, 2017. doi:10.1001/jamadermatol.2017.2291
  14. Reichrath J et al.: A Critical Appraisal of the Recent Reports on Sunbeds from the European Commission's Scientific Committee on Health, Environmental and Emerging Risks and from the World Health Organization. Anticancer Research February 2018 vol. 38 no. 2 1111-1120
  15. Pottegård A et al.: Association of Hydrochlorothiazide Use and Risk of Malignant Melanoma. JAMA Intern Med. Published online May 29, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.1652
  16. Stanganelli I et al.: The association between pesticide use and cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. JEADV 2019; https://doi.org/10.1111/jdv.15964

Leitlinien

  1. Hauschild A et al.: Melanozytäre Nävi. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft , August 2011. doi.org/10.1111/j.1610-0387.2011.07741_suppl.x
     
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