Malignes Melanom - Medikamentöse Therapie | DocMedicus Gesundheitslexikon

Therapieziele

Verbesserung der Prognose (Aussicht auf Heilung)
Palliativ (lindernde Behandlung)

Therapieempfehlungen

Standard der Primärtherapie: Exzision (vollständige operative Entfernung) in toto.

Adjuvante Systemtherapie in Stadium II

IIA: adjuvante Systemtherapie.
IIA: kann eine niedrig dosierte Therapie mit Interferon alpha (Interferon) (Interferone α2a und α2b) angeboten werden.
IIA/C: soll eine Therapie mit Interferon alpha (Interferon) angeboten werden; neu zugelassen ist Pembrolizumab (Pembrolizumab). Eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verhindert im Stadium II Lungenmetastasen (Tochtergeschwülste in der Lunge).
Wichtiger Hinweis an dieser Stelle: Sowohl Interferon-α2a als auch -α2b werden nicht mehr produziert. Stattdessen ggf. Gabe von Pembrolizumab (Pembrolizumab).
Stadium IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion (Entfernung) bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen: Pembrolizumab (Pembrolizumab) als Monotherapie (Einzelbehandlung); neu zugelassen für die adjuvante Behandlung ist Nivolumab (Nivolumab) (Stadium IIB/C).

Neoadjuvante und perioperative Systemtherapie (ab Stadium IIIB; in Deutschland derzeit nicht zugelassen)

Bei resektablen Makrometastasen (entfernbare Tochtergeschwülste) ab Stadium IIIB kann eine neoadjuvante (vor der Operation begonnene) oder perioperative Systemtherapie (vor und nach der Operation durchgeführte Behandlung) im Vergleich zu einer rein adjuvanten Strategie das ereignisfreie, rückfallfreie und fernmetastasenfreie Überleben verbessern.
Das pathologische Ansprechen (Rückbildung des Tumors im Operationspräparat) dient als Prognosemerkmal (Aussage über den Krankheitsverlauf) und kann zur Therapieplanung herangezogen werden.
Hinweise deuten darauf, dass neoadjuvante Immuntherapie (ICI) im Vergleich zu neoadjuvanter BRAF/MEK-Inhibition (zielgerichtete Therapie) überlegen sein kann; Kombinationen sind mit höheren Nebenwirkungen (Toxizität) verbunden und erfordern eine Abwägung in spezialisierten Zentren.
Zulassung/Erstattung: Für das Melanom (Hautkrebs) besteht derzeit keine reguläre Zulassung in Deutschland; Anwendung ggf. im Rahmen klinischer Studien oder in Spezialzentren.
Praxis: Nur bei operierbaren Krankheitsstadien erwägen; erfordert genaue Voruntersuchung (Staging), interdisziplinäre Tumorbesprechung (Tumorboard) und sorgfältige Zeitplanung (Risiko eines Fortschreitens vor der Operation).

Lokoregionäre Metastasierung (Ausbreitung im näheren Umfeld) – Stadium III (S3-Leitlinie)

Satelliten- und In-transit-Metastasen (Tochtergeschwülste in der Nähe des Primärtumors): bei R0-Möglichkeit (vollständige Tumorentfernung) → operative Entfernung.
Lymphknoten (Lymphdrüsen): Befall des Sentinel-Lymphknotens (Wächterlymphknoten) mit Maximalmetastasendurchmesser von 0,1 mm kann, ab 1,0 mm sollte die Lymphknotendissektion (operative Entfernung der Lymphknoten) angeboten werden.
Beachte: das melanomspezifische Überleben bleibt davon unbeeinflusst (s. u. „Operative Therapie“).

Adjuvante Systemtherapie – Stadium III (IIIA, IIIB, IIIC, IIID)

Patienten im AJCC 2017 Tumorstadium III A–D soll eine adjuvante Therapie mit einem Anti-PD-1-Antikörper (Antikörper) angeboten werden.
Bei BRAF V600E oder V600K (Mutation) soll eine adjuvante Therapie mit einem BRAF- und MEK-Inhibitor (Inhibitor) angeboten werden.
Zugelassene Optionen: Dabrafenib (Dabrafenib) + Trametinib (Trametinib); Nivolumab (Nivolumab); Pembrolizumab (Pembrolizumab).

Fernmetastasen (Tochtergeschwülste in anderen Organen) – Stadium IV

Therapieoptionen: Operation, Strahlentherapie (Bestrahlung), adjuvant Nivolumab (Nivolumab), Chemotherapie (Chemotherapie), kombinierte Chemo-Immuntherapie, Targeted Therapy (gezielte Therapie).
NED-Situation (tumorfrei nach Resektion): Anti-PD-1-Antikörper (Antikörper) adjuvant anbieten.
BRAF-V600-Mutation (Veränderung im Tumorgen): BRAF-Inhibitor (Inhibitor) + MEK-Inhibitor (Inhibitor) oder Checkpoint-Inhibitor-Therapie (Antikörper).
Sequenztherapie: Erst Checkpointhemmer (Antikörper), dann BRAF/MEK ist wirksamer als umgekehrt (72 % 2-Jahres-Überleben beim Checkpoint-Start) [16].
c-KIT-Mutation (Mutation): nach erfolgsloser Checkpoint-Immuntherapie kann ein c-KIT-Kinaseinhibitor (Inhibitor) erwogen werden.
Nicht resezierbare Metastasen (nicht entfernbare Tochtergeschwülste): PD-1-Antikörper (Antikörper) oder PD-1 + Ipilimumab (Ipilimumab) sind Ipilimumab-Monotherapie im progressionsfreien Überleben überlegen; PD-1-Monotherapie ist Ipilimumab auch im Gesamtüberleben überlegen.
Ansprechraten unter PD-1-Hemmern: etwa drei von vier Patienten mit Komplettremission (vollständigem Rückgang des Tumors) bleiben nach 3 Jahren rezidivfrei; bei Rezidiv ist die Komplettremissionsrate etwa viermal geringer als beim ersten Versuch [13].
Wenn überlegene Schemata nicht infrage kommen: Monochemotherapie (Monochemotherapie) mit Dacarbazin (Dacarbazin) kann angeboten werden.

Systemische Optionen bei Inoperabilität (nicht operierbaren Tumoren)

Nivolumab (Nivolumab); Pembrolizumab (Pembrolizumab); Ipilimumab (Ipilimumab); Dabrafenib (Dabrafenib) + Trametinib (Trametinib); Encorafenib (Encorafenib) + Binimetinib (Binimetinib); Nivolumab (Nivolumab) + Ipilimumab (Ipilimumab); Vemurafenib (Vemurafenib) + Cobimetinib (Cobimetinib); Talimogen laherparepvec (T-Vec; Virotherapie (Virusbehandlung)).
Langzeitdaten zur Kombination: Ipilimumab (Ipilimumab) + Nivolumab (Nivolumab) mit höherem 10-Jahres-Überleben als Ipilimumab-Monotherapie und numerisch höher als Nivolumab-Monotherapie (CheckMate 067) [21].
Kernaussage: Wer unter PD-1-Hemmern (Antikörper) die ersten drei Jahre progressionsfrei übersteht, hat ein sehr geringes Risiko, am Melanom (Hautkrebs) zu sterben.

Zytostatika (Krebsmedikamente) – Indikationen

Inoperable Rezidivtumoren (Wiederauftreten nach Operation); inoperable regionäre Metastasen (nah gelegene Tochtergeschwülste); Fernmetastasen.
Beispielschemata: BHD (BCNU, Hydroxyurea, DTIC); BOLD (Bleomycin, Vincristin, CCNU, DTIC); DVP (DTIC, Vindesin, Cisplatin); CarboTax (Carboplatin, Paclitaxel); GemTreo (Gemcitabin, Treosulfan); außerdem Dacarbazin (Dacarbazin), Temozolomid (Temozolomid), Fotemustin (Fotemustin).
Vergleich zu modernen Systemtherapien: BRAF/MEK- oder Checkpoint-Therapien zeigen signifikant bessere Überlebensraten (31 % höher) als Chemotherapie [5].

Targeted Therapy (gezielte Therapie) – weitere Hinweise

BRAF/MEK/CTLA-4 – Wirkstoffe und Signale:
- Vemurafenib (Vemurafenib): Warnhinweise CLL [1]; Strahlenschäden bei Radiatio [2].
- Dabrafenib (Dabrafenib).
- Trametinib (Trametinib).
- Cobimetinib (Cobimetinib) + Vemurafenib (Vemurafenib) [4]; Rote-Hand-Brief zu Blutungen, CPK-Erhöhung, Rhabdomyolyse [7].
- Ipilimumab (Ipilimumab).
Anti-PD-1 – Nivolumab (Nivolumab) / Pembrolizumab (Pembrolizumab):
- Nivolumab (Nivolumab) – Zusatznutzen bei BRAF-Wildtyp [3]; adjuvant nach Resektion; Nebenwirkungen u. a. Fatigue, Pruritus, Diarrhoe, Exanthem, Übelkeit; PFS-Vorteil mit Relatlimab (Relatlimab) [15].
- Pembrolizumab (Pembrolizumab) – Patienten > 60 Jahre sprechen besser an [8]; adjuvant Stadium III; Vitiligo (Vitiligo); Kombination mit CTLA-4-Blockade progressionsfrei überlegen.
- TIL-Therapie (Tumor-infiltrierende Lymphozyten) – besser als Ipilimumab (Ipilimumab) {17].
- First-Line-ICI – Kohortendaten 36 % 5-Jahres-Überleben Stadium III–IV; 90 % 3-Jahres-Überleben bei Komplettremission [20].
BRAF-Inhibition – typische Nebenwirkungen: Arthralgien, Alopecia, Exantheme, Fatigue, Photosensitivität, Übelkeit, Pruritus; Papillome, Plattenepithelkarzinome.

Weitere therapiebezogene Hinweise

Interferon-Strategien 25-monatige IFN-α2b-Gabe überlegen [6].
Hirnmetastasen Checkpoint-Blockade verdoppelt Überleben (12,4 vs. 5,2 Monate); 5-Jahres-Überleben 28,1 % vs. 11,1 % [9].
Nivolumab (Nivolumab) vs. Ipilimumab (Ipilimumab): ähnliches Überleben (77,9 % vs. 76,6 %), geringere Toxizität unter Nivolumab [14].
Nivolumab (Nivolumab) + Ipilimumab (Ipilimumab) bei Hirnmetastasen – Rezidivfreiheit nach 6 und 9 Monaten (64 % / 60 %); Überleben 92 % / 83 %; 1-Jahres-Rate 82 % [10].
IQWiG: Dabrafenib (Dabrafenib) + Trametinib (Trametinib) verlängert Überleben, reduziert Rezidive [11].
KEYNOTE-001: 5-Jahres-Wirksamkeit Pembrolizumab (Pembrolizumab) 16 % CR, 24 % PR, langanhaltend [12].
Vitamin D 25(OH)D < 30 ng/ml – niedrigere Ansprechraten [19].

Therapie bei Lentigo-maligna (LM) – in situ Melanom (frühes Melanom)

Komplette Exzision Sicherheitsabstand 5–10 mm.
Neoadjuvantes Imiquimod (Imiquimod) 5× pro Woche topisch; Studie Reduktion LM-Fläche –1,6 cm² vs. +0,2 cm² Placebo, kein erhöhtes Exzisionsrisiko [18].

Fußnoten

Die intratumorale Injektion kann einen sekundären systemischen Effekt auslösen.
Sowohl Interferon-α2a als auch -α2b werden nicht mehr produziert. Stattdessen ggf. Gabe von Pembrolizumab (Pembrolizumab).
Keine Dosierungen aufgeführt, da Therapieregime fortlaufend modifiziert werden.

Legende der Abkürzungen (Patientenversion)

AJCC – American Joint Committee on Cancer (amerikanisches Tumorklassifikationssystem)
ALT – Alanin-Aminotransferase (Leberenzym)
AP – Alkalische Phosphatase (Leber- und Knochenenzym)
BHD – Kombinationstherapie aus BCNU, Hydroxyurea und DTIC
BOLD – Kombinationstherapie aus Bleomycin, Vincristin, CCNU und DTIC
BRAF – Serin/Threonin-Protein-Kinase B-Raf (Tumorgen)
BSG – Blutsenkungsgeschwindigkeit (Entzündungswert)
CarboTax – Kombinationstherapie aus Carboplatin und Paclitaxel
CCNU – Lomustin
CK – Creatinkinase (Muskelenzym)
CLL – Chronisch lymphatische Leukämie (Blutkrebs)
CPK – Creatinphosphokinase (Muskelenzym)
CT – Computertomographie (Röntgenschichtaufnahme)
CTLA-4 – Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 (Eiweiß auf Immunzellen)
CR – Complete Response (vollständiges Verschwinden des Tumors)
Dacarbazin (DTIC) – 5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)imidazol-4-carboxamid
DNA – Desoxyribonukleinsäure (Erbsubstanz)
DTIC – Dacarbazin
DVP – Kombinationstherapie aus DTIC, Vindesin und Cisplatin
EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer (Europäische Organisation für Krebsforschung und -therapie)
FDG-PET – Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (Stoffwechselbildgebung)
GGT (Gamma-GT) – Gamma-Glutamyl-Transferase (Leberenzym)
GLDH – Glutamat-Dehydrogenase (Leberenzym)
HR – Hazard Ratio (Risikoverhältnis)
ICI – Immune Checkpoint Inhibitor (Immuntherapie zur Krebsbehandlung)
IFN – Interferon (Abwehrprotein)
IgA – Immunglobulin A (Antikörpertyp)
IQWiG – Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (deutsches Bewertungsinstitut für Arzneimittel)
LDH – Laktatdehydrogenase (Zellabbauenzym)
LM – Lentigo maligna (frühes Melanom)
MAPK – Mitogen-aktivierter Proteinkinase-Signalweg (Zellwachstumsweg)
MEK – Mitogen-aktivierte extrazelluläre Signal-regulierte Kinase (Zellenzym)
MRI / MRT – Magnetresonanztomographie (Kernspintomographie)
NED – No Evidence of Disease (kein Krankheitsnachweis)
OS – Overall Survival (Gesamtüberleben)
PD-1 – Programmed Cell Death Protein 1 (Eiweiß auf Immunzellen)
PD-L1 – Programmed Death Ligand 1 (Bindungspartner von PD-1)
PFS – Progression-Free Survival (progressionsfreies Überleben)
PR – Partial Response (teilweises Zurückgehen des Tumors)
R0-Resektion – Resektion mit tumorfreien Resektionsrändern (vollständige Tumorentfernung)
S3-Leitlinie – Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft / AWMF für evidenzbasierte onkologische Behandlung
TNM – Tumor Node Metastasis (Tumorgröße, Lymphknotenbefall, Metastasen)
TIL – Tumor-infiltrierende Lymphozyten (Abwehrzellen im Tumor)
V600E / V600K – spezifische Mutationen im BRAF-Gen (Tumorveränderungen)
WHO – Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization)

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
Weitere Vitalstoffe (Probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

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Informationsbrief zu Zelboraf^® (Vemurafenib) vom 19.10.2015
Gemeinsamer Bundesausschuss, Jan. 2016
Cobimetinib bei fortgeschrittenem Melanom mit BRAF-V600-Mutation: Zusatznutzen nunmehr beträchtlich. IQWIG 02.06.2016
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Leitlinien

S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. (AWMF-Registernummer: 032-024OL), Juli 2020 Kurzfassung Langfassung

Malignes Melanom – Medikamentöse Therapie