Medikamentöse Therapie
Schlaganfall (Apoplex)

Es muss ein möglichst enges Zeitfenster (innerhalb von 4,5 h) zwischen Ereignisbeginn und Lyse eingehalten werden ("Time is brain").
Nur 45 % der Patienten erreichen das Krankenhaus innerhalb von 3 h [23].

Therapieziele

  • Versuch, die irreversiblen Schäden zu vermindern, d. h. bei einem ischämischen Hirninfarkt: Wiederherstellung einer ausreichenden Perfusion mit der Rettung des Penumbra-Gewebes* (Penumbra, lat.: Halbschatten; als Penumbra bezeichnet man bei einem Hirninfarkt den Bereich, der unmittelbar an die zentrale Nekrosezone angrenzt und noch überlebensfähige Zellen enthält)
  • Rezidivierende (wiederkehrende) Ereignisse zu verhindern

Beachte: *Die DAWN-Resultate zeigen, dass man sich eher an einem "Gewebefenster" anstelle eines "Zeitfensters" orientieren sollte; es handelte sich dabei um Schlagnanfallpatienten, die die erst 6-24 Stunden nach Symptombeginn behandelt werden konnten und damit außerhalb des empfohlenen Thrombektomiezeitfensters von sechs Stunden lagen. Die Orientierung erfolgte am Perfusions-CT: bei einem kleinen Infarkt ging ,man von einer großen Penumbra aus. Dieses führte dazu, dass drei Monate später 49 % mit und nur 13 % ohne Thrombektomie funktionell unabhängig (mRS-Wert von 0-2) waren [43].

Therapieempfehlungen

  • Voranmeldung des Patienten durch den Rettungsdienst!
  • Nach Blutungsauschluss bei gegebener Indikation sofortiger Beginn der i.v.-Thrombolyse: Intravenöse Behandlung (Thrombolyse) mit rtPA innerhalb eines 4,5-Stunden-Fensters
  • Einleitung der Sekundärprophylaxe mit Acetylsalicylsäure (ASS, 100 mg/d) bereits in der Frühphase (s. u. "Weitere Therapie":
    • Erst nach Blutungsausschluss!
    • Keine ASS-Gabe bis 24 h nach systemischer Thrombolyse!
  • Frühzeitige Mobilisation zur Vermeidung zahlreicher Komplikationen inkl. Aspirationspneumonie (Form der Lungenentzündung, die durch eine Aspiration ("Eintatmen") von Fremdkörpern oder Flüssigkeiten entsteht), tiefer Beinvenenthrombose (TVT) und Dekubitalgeschwüren (Druckgeschwüre)
  • Bei raumfordernden Mediainfarkten soll frühzeitig eine Hemikraniektomie (einseitige Entfernung des Schädeldaches) erfolgen.
  • Wegen Hypertonie (Bluthochdruck); leitliniengerechte Blutdrucksenkung (z. B. mit Calciumantagonisten wie Nifedipin oder Nimodipin)
    • In der Akutphase eines ischämischen Infarkts sollte auf eine Drucksenkung verzichtet werden, solange dieser unter 210/110 mmHg liegt [18-20]. Falls eine medikamentöse Therapie erforderlich ist, sollte der Blutdruck nur maximal um 20 % gesenkt werden; innerhalb der ersten 24 h sollte dieser auf hochnormale Werte > 160/90 mmHg eingestellt werden.
    • Bei einem hämorrhagischen Infarkt sollte eine Blutdrucksenkung erfolgen, wenn im Abstand von 15 Minuten zwei Blutdruckmessungen Werte über 180/105 im mmHg (bei bekanntem Hypertonus) oder über 160/95 mmHg (bei nicht bekanntem Hypertonus) ergeben.
    • Hypertoniker (systolischer Blutdruck im Schnitt 165 mmHg) mit einem ischämischen Schlaganfall profitieren von einer raschen Blutdrucksenkung (Senkung des Blutdruck in den folgenden 24 Stunden um 10-25 %); Sterbe- und Behinderungsgrad werden dadurch nicht beeinflusst, allerdings wurde die Reinfarktrate (Wiederauftreten eines Infarkts/Schlaganfall) mehr als halbiert [49].
    • Gemäß der Interact2-Studie haben Patienten mit intrazerebraler Blutung (ICB; Hirnblutung) das geringste Risiko für bleibende Schäden, wenn es gelingt in der Hyperakut-Phase (nach 1-24 Stunden) den systolischen Blutdruck auf 130-140 mmHg einzustellen [9].
    • In der ATACH II-Studie, die vorzeitig abgebrochen wurde, zeigte sich, dass eine intensive Blutdrucksenkung von Patienten mit akuten Hirnblutungen eher schadet [29].
    • Eine aggressive Blutdrucksenkung (intensive  Blutdrucksenkung auf Werte des systolischen Blutdrucks von 130 bis 140 mmHg innerhalb einer Stunde) hat in einer internationalen randomisier­ten Studie zwar die Blutungskomplikationen einer Thrombolyse vermindert, d. h. war ein relativer Rückgang der intrakraniellen Blutungen zu verzeichnen, aber eine verbesserte Erholung der Patienten trat nicht ein [44].
  • Langzeitkoagulation (Gabe eines Medikamentes zur Hemmung der Blutgerinnung)

Weitere Hinweise

  • Die Therapie des Embolic Stroke of Undetermined Source (embolischer Schlaganfall mit unbestimmter Quelle/Herkunft, ESUS; kryptogener Apoplex) unterscheidet sich nicht von anderen Schlaganfallsubtypen.
  • Die prophylaktische Insufflation von niedrig-dosiertem Sauerstoff hatte in einer Studie keinen Einfluss auf auf den primären Endpunkt (funktionelles Outcome nach drei Monaten) unabhängig vom Grad der durchschnittlichen arteriellen Sauerstoffsättigung (SpO2). Ein Schaden durch Sauerstoff konnte allerdings auch nicht nachgewiesen werden [35].
  • Patienten, die unter Behandlung mit Acetylsalicylsäure (ASS) stehen, haben bei einem ischämischen Infarkt (atherosthrombotisches Ereignis) ein erhöhtes Blutungsrisiko. Dieses hat allerdings keinen Einfluss auf das funktionelle Ergebnis – im Gegenteil, das kurzfristige funktionelle Ergebnis konnte trotzdem verbessert werden (im Vergleich zu den Patienten ohne ASS-Vorbehandlung) [26].
  • Die Kopfposition in den ersten 24 Stunden nach dem Apoplex – liegende oder eher aufrechte  Position – hat keinen Einfluss auf den Behandlungserfolg (keinen Unterschied in Bezug auf eine Behinderung) [32].
  • Wg. Folgeerkrankung "chronische Herzinsuffizienz" durch eine erhöhte sympathische Aktivität (post Apoplex) [15] – in einer experimentellen Studie an Mäusen konnte nachgewiesen werden, dass der Betablocker Metoprolol die sympathische Aktivierung senkte und die Herzfunktion signifikant verbesserte; dadurch blieben die morphologischen Veränderungen am Herzen aus [37].

Sekundärprävention

Nachfolgend Maßnahmen, die dazu dienen können einen erneuten Schlaganfall zu verhindern:

  • Langzeitkoagulation zur Vermeidung eines Apoplexrezidivs (s. u.)
  • Antikoagulation bei Vorhofflimmern (VHF): Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA und nicht valvulärem Vorhofflimmern sollen eine orale Antikoagulation erhalten (siehe unter Vorhofflimmern)
  • Allmähliche Blutdrucksenkung (unter 140/85 mmHg, [16, 17]), falls eine Hypertonie (Bluthochdruck) vorliegt
  • Verordnung eines Statins (Cholesterinsenkers) gemäß US-Leitlinien [8] unabhängig vom Lipidstatus (Werte des Fettstoffwechsels):
    • > 75. Lebensjahr oder Statin-Interaktionen: 40 mg Simvastatin
    • alle anderen Patienten: 80 mg Atorvastatinan
    Cave (Achtung)! Bei Patienten, die bereits eine Hirnblutung im Bereich der Großhirnlappen erlitten haben, können Statine das Risiko für weitere Hirnblutungen erhöhen. Zur Situation: Bei 14 Prozent dieser Patienten kommt es bei Patienten mit lobärer Blutung innerhalb des nächsten Jahres erneut zu einer Hirnblutung. Wenn diese Statine einnehmen, steigt die Wahrscheinlichkeit auf 22 Prozent an. Nach einer weiteren Berechnung verkürzen Statine bei diesen Patienten die Lebenserwartung in guter Lebensqualität (quality-adjusted life-years) im Durchschnitt um 2,2 Jahre [3]
  • Carotisoperation bei ≥ 70. Lebensjahr und > 70-prozentige symptomatische Carotisstenose/Verengung der Halsschlagader (siehe dazu unter Carotisstenose/operative Therapie)
  • Hinweise zur Primärprävention siehe unter Apoplex/Prävention
  • Zur Postakutphase: Prävention von TIA oder Schlaganfall siehe auch unter Leitlinie der DEGAM (Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin e. V.) [34]
  • Lebensstilintervention (siehe auch unter "Weitere Therapie")

Weitere Therapieansätze

  • Bei größeren Thromben in der distalen A. Carotis interna oder im M1- oder M2-Segment der A.cerebri media werden verschiedene Kathetersysteme eingesetzt, die den Thrombus entfernen (s. u. "Operative Therapie").
  • Kein routinemäßiger Einsatz von Heparin
  • BZ mit Altinsulin auf Werte zwischen 100-150 mg % einstellen
  • Bei Hypotonie (niedriger Blutdruck) Volumengabe, ggf. Katecholamine
  • Antipyretika  (fiebersenkende Medikamente) bei (sub)febrilen Temperaturen
  • Hirndrucktherapie mit Lagerung, Osmodiuretika, ggf. Beatmung mit Hyperventilation (über den Bedarf gesteigerte Lungenbelüftung)
  • Harnsäure als antioxidative Therapie bei einem frischen Apoplex zur Neuroprotektion (Versuch, Nervenzellen und Nervenfasern vor dem Absterben zu bewahren) [6]
    • Hyperglykämische Insultpatienten (Schlaganfallpatienten mit erhöhten Blutzucker werden) profitieren insbesondere von der antioxidativ wirkenden Harnsäure-Gabe [12]
    • Bei Frauen mit ischämischen Insult verdoppeln sich durch rasch infundierte Harnsäure (innerhalb des Zeitfensters für eine Lyse/Blutgerinnsel auflösende Therapie) die Chancen auf ein Leben ohne zusätzliche Behinderungen. Bei Männern ließ sich für diese Therapie keinen Nutzen nachweisen [14].

Thrombolyse [27]

Diese Maßnahme dient zur Auflösung eines Blutgerinnsels, welches eines der Hirngefäße verstopft und so den Schlaganfall ausgelöst hat. Hierzu wird ein blutgerinnungshemmendes Medikament verabreicht. Diese Therapie muss innerhalb der ersten drei Stunden nach einem Schlaganfall erfolgen und wird mit rekombinantem Gewebsthromboplastinaktivator (rTPA) als intravenöse Behandlung durchgeführt. Empfohlen wird eine Dosis von 0,9 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, die Höchstmenge darf 90 Milligramm nicht überschreiten. 10 % der Gesamtdosis als Bolus, den Rest anschließend als 60-minütige Infusion) wird innerhalb eines 4,5-Stunden-Fensters ohne obere Altersgrenze zur Behandlung ischämischer Hirninfarkte empfohlen.

Je schneller die Betroffenen einer Thrombolysetherapie unterzogen werden, umso besser. Durch das Auflösen des Blutgerinnsels wird erreicht, dass der betroffene Abschnitt des Gehirns wieder mit Blut und damit mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden kann, um so eventuelle Spätfolgen zu minimieren.

  • Patienten mit sehr schweren ischämischen Schlaganfällen (Hirninfarkt; z. B. Embolie und dadurch zu einer plötzlichen Minderdurchblutung des Gehirns) – definiert als Wert von über 25 NIHSS*-Punkten – sollten Ärzte nicht von der Lyse abhalten, da keine signifikanten Unterschiede bei der Häufigkeit parenchymaler Hirnblutungen (10,7 versus 11,0 %), noch bei der Rate symptomatischer intrazerebraler Blutungen (ICB)/venöse oder arterielle Blutung innerhalb des Schädels (1,4 versus 2,5 %) festgestellt wurden [21].
  • Patienten mit einem ischämischen Infarkt unter Plättchenhemmern (ASS und Clopidogrel) haben bei einer rt-PA-Lyse ein nur minimal erhöhtes Blutungsrisiko (symptomatische intrazerebrale Blutung (ICB): Gruppe mit Plättchenhemmung: 5,0 %; ohne 3,7 %). Die Prognose scheint im Vergleich zu Betroffenen ohne ASS und Clopidogrel besser zu sein (Funktionsfähigkeit bei der Klinikentlassung + drei Monate später: 37 % (mit) versus 33 % (ohne) [24].
  • Hinweis: In einer Studie, die 1.107 Patienten mit akutem ischämischen Insult eingeschlossen hat, von denen 549 Tenecteplase und 551 Alteplase erhielten,  konnte kein therapeutischer Unterschied festgestellt werden [38].

Leitlinienempfehlungen [27]:

  • Thrombolyse (Auflösung eines Thrombus mit Hilfe von Medikamenten)
    • Der Blutdruck sollte vor Beginn und während der Thrombolyse weniger als 185/110 mmHg betragen.
    • Der Vorteil der rtPA-Therapie ist zeitabhängig, die Behandlung soll daher so schnell wie möglich begonnen werden
    • Die Behandlung mit rtPA kann bei Patienten mit geringem Schlaganfallschweregrad, rückläufigen Symptomen, Diabetes mit Schlaganfall in der Anamnese, Schlaganfall oder größerer Operation in den letzten 3 Monaten oder mit einem epileptischen Anfall erwogen werden. Ein mögliches Risiko sollte gegen den zu erwartenden Nutzen abgewogen werden (neue Empfehlung).
    • Behandelnde Ärzte sollten mit der Behandlung möglicher Komplikationen von rtPA (z. B. Blutungen, angioneurotisches Ödem) vertraut sein (neue Empfehlung).
    • Die Gabe von rtPA kann für Patienten, die zum Zeitpunkt des Schlaganfalls mit Antikoagulantien behandelt werden, außerhalb der Zulassungskriterien erwogen werden („off label“).
  • Bei Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten und einem INR-Wert bis 1,7 ist das Blutungsrisiko vertretbar. Bei Patienten, die mit einem direkten Thrombininhibitor (z.B. Dabigatran) oder einem direktem Faktor-Xa-Inhibitor (z.B. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) behandelt werden, kann eine intravenöse Thrombolyse in Erwägung gezogen werden, wenn sensitive Gerinnungstests (dilutierte Thrombinzeit, Faktor-Xa-Bestimmung) normal sind, oder der Patient bei normaler Nierenfunktion in den letzten 48 Stunden keines dieser Medikamente eingenommen hat (neue Empfehlung). 
    Andere Thrombolytika außer rtPA sollten nur im Rahmen klinischer Studien angewendet werden (neue Empfehlung).
  • Die intravenöse Thrombolyse mit rtPA kann bei selektierten Patienten auch zwischen 4,5 und 6 Stunden nach Symptombeginn als individueller Heilversuch zur Anwendung kommen. Erweiterte Bildgebungsparameter (z. B. Mismatch-Bildgebung, Kollateraldarstellung) sollten herangezogen werden, um Patienten mit Risikogewebe zu identifizieren (neue Empfehlung). Alternativ ist der Einschluss in randomisierte Studien zu empfehlen.
  • Die intravenöse Thrombolyse mit rtPA kann unabhängig von dem Vorliegen sog. „früher Ischämiezeichen“ erfolgen.
  • Das Vorliegen von Gewebshypodensitäten, hyperdensen Arterienzeichen und Schwellungen zeigt eine schlechtere Prognose an, die Vorteile der Thrombolyse bleiben im 6-Stunden-Zeitfenster bei diesen Patienten aber erhalten (neue Empfehlung).

Indikationen für die Thrombolyse

  • Bedeutendes neurologisches Defizit ohne Besserungstendenz
  • Zerebrale Ischämie innerhalb von 4,5 h nach Beginn der Symptomatik; vorher Blutungsausschluss

Weitere Indikationen

  • Lungenembolie – mechanische Obstruktion ("Verstopfung oder Verengung") einer oder mehrerer Pulmonalarterienäste (Lungenarterieäste)
  • Myokardinfarkt (Herzinfarkt)
  • Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) – fortschreitende Stenosierung (Verengung) bzw. Okklusion (Verschluss) der die Arme/ (häufiger) Beine versorgenden Arterien, meist aufgrund einer Atherosklerose (Arteriosklerose, Arterienverkalkung)
  • Phlebothrombose – Thrombose der Venen

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

  • Apoplex vor < 3 Monaten
  • Heparin-Therapie (PTT-wirksam)
  • Hyperglykämie (Überzuckerung)> 400 mg/dl
  • Hypoglykämie (Unterzuckerung) < 50 mg/dl
  • INR > 1,7
  • Krampfanfall zu Beginn der Symptomatik 
    Hinweis: Patienten mit Apoplex und Krampfanfall haben ein höheres Risiko für symptomatische intrakranielle Blutungen hatten als Patienten ohne Anfälle (5,7 vs. 3,7 %); diese Differenz verschwindet nach Abgleich gegen Einflussfaktoren (z. B. Geschlecht, Alter, Ausdehnung des Insults, in der Anamnese antithrombotische Therapie, Glucosekonzentration und GFR bei Aufnahme) [50]
  • OP oder Trauma vor < 14 d
  • Therapieresistente Hypertonie (RR syst > 185 mmHg/ RR dia > 105 mmHg)
  • Sehr leichte neurologische Symptomatik/spontane Besserung
  • Sehr schwere neurologische Symptomatik/ausgeprägt frühe Infarktzeichen mit Hypodensität > 1/3 des Mediaterritoriums
  • Schädel-Hirn-Trauma (SHT) vor < 3 Monaten
  • Thrombopenie (Mangel an Thrombozyten (Blutplättchen) < 100.000/μl
  • Zerebrale Blutung (Hirnblutung)
  • Zustand nach intracerebraler Blutung/Hirnblutung im Hirngewebe (ICB)

Weitere Therapieansätze

Langzeitkoagulation

Therapieziel

Vermeidung eines Apoplexrezidivs.

Therapieempfehlungen

  • Alle Apoplex-Patienten (inkl. TIA-Patienten), die keine Indikation für eine Antikoagulation haben, sollten einen Thrombozytenfunktionshemmer erhalten [10]:
    • Acetylsalicylsäure (ASS) (allein oder in Kombination mit verzögert freisetzendem Dipyridamol) [nicht zur langfristigen Sekundärprävention, es sei denn es besteht eine zusätzliche Indikation: z. B. akutes Koronarsyndrom (ACS) oder koronare Stentimplantation] 
      Eine Metaanalyse zeigte, dass durch die ASS-Gabe das Rezidivrisiko für einen weiteren schweren Hirninfarkt in den ersten 6 Wochen danach um etwa 70 % reduziert werden konnte [33] oder
    • Clopidogrel (als Monotherapie)
  • Alle Apoplex-Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA mit permanentem, persistierendem oder paroxysmalem Vorhofflimmern (VHF) sollen eine orale Antikoagulation erhalten (Ausnahme: Patienten mit Hirnblutungen wg. erhöhten Blutungsrisikos unter Statinen).
  • Hyperlipidämie: Für alle Patienten mit TIA oder ischämischem Schlaganfall unabhängig vom Subtyp wird ein Statin empfohlen (anstreben: LDL-Werte < 100 mg/dl (2,6 mmol/l)) [10].
  • Hypertonie: Hypertonen Schlaganfall- und TIA-Patienten wird eine langfristige antihypertensive Therapie empfohlen (systolische Zielwerte: 120 und 140 mmHg) [10].

Weitere Hinweise

  • Thrombozytenaggregationshemmer (THA; Medikamente, welche die Verklumpung von Blutplättchen (Thrombozytenaggregation) hemmen)
    • Erfolgt zur Apoplex-Sekundärprophylaxe bei Patienten mit einem leichten ischämischen Apoplex (NIHSS-Wert maximal 3 Punkte) oder einer TIA (transitorische ischämische Attacke; vorübergehende Minderdurchblutung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden) eine duale Plättchenhemmung (DAPT), so sinkt laut einer chinesischen Studie das Apoplexrisiko und es kommt zu weniger Behinderungen als bei einer ASS-Monotherapie [15].
    • Von einer drei Monate dauernden dualen Plättchenhemmung mit Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel profitieren vor allem Patienten mit weniger schweren, aber multiplen Infarkten [39].
    • Bei Vorliegen von mehr als fünf zerebralen Mikroblutungen war das Risiko für eine Hirnblutung höher als für einen erneuten Gefäßverschluss. Des Weiteren war die Infarktrate höher, wenn lobäre Mikroblutungen vorlagen [30].
    • Falls Patienten eine duale Plättchenhemmung (Clopidogrel und Aspirin) zur Sekundärprävention einer TIA/Apoplex erhalten, ist dieses nur in den ersten drei Wochen nach einem ischämischen Ereignis anzustreben und anschließend ist auf eine Monotherapie umzustellen. Dieses führt dazu, dass die Rate schwerer ischämischer Ereignisse in den ersten 30 Tagen reduziert wird, und damit zugleich berücksichtigt, dass schwere Blutungen nach einer Woche häufiger auftreten [41, 42].
      Fazit: In solchen Fällen sollte ggf. der Einsatz von Plättchenhemmern überdacht werden. Weitere Studien sind abzuwarten.
  • Bei Patienten mit Apoplexen unbekannter Ursache (kryptoger Apoplex bzw. Embolic Stroke of Undetermined Source“, ESUS) konnte eine Antikoagulation mit Rivaroxaban Rezidivereignisse nicht besser vorbeugen als ein Thrombozytenhemmer ASS [36].

Score zur Abschätzung des Apoplexrisikos (Rezidiv)

CHA2DS2-VASc-Score (Weiterentwicklung des CHADS2-Score)
  Bei Vorliegen von … … ergibt sich
 C (congestive heart failure) Strukturelle Herzerkrankung, die Herzinsuffizienz verursacht (kongestive Herzinsuffizienz; linksventrikuläre Dysfunktion)
1 Punkt
 H (hypertension) Arterielle Hypertonie (auch behandelt) 1 Punkt
 A2 (age) Alter ≥ 75 Jahre 2 Punkte
 D (diabetes) Diabetes mellitus 1 Punkt
 S2 (stroke) Durchgemachter Apoplex oder
transitorische ischämische Attacke (TIA)
2 Punkte
 V (vascular disease) z. B. durchgemachter Myokardinfarkt (Herzinfarkt), pAVK (periphere arterielle Verschlusskrankheit), aortale Plaques (Ablagerung in der Aorta/Hauptschlagader) 1 Punkt
 A (age) Alter 65-74 1 Punkt
 Sc (sex) Weibliches Geschlecht ("sex category")
1 Punkt


Jährliches Schlaganfallrisiko in Abhängigkeit vom CHA2DS2-VASc-Score 
(nach [ 34])

Gesamscore Schlaganfallrisiko in % pro Jahr
0 0
1 1,3
2 2,2
3 3,2
4 4,0
5 6,7
6 9,8
7 9,6

Wenn der Score Null (= 0) beträgt, also kein Risikofaktor für einen Apoplex vorliegt, überwiegt das Risiko einer schweren Blutung und es sollte maximal eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure (ASS, 100-300 mg/Tag) erfolgen.

  • Bei einem Score > 2 sollte eine Langzeitkoagulation mit oralen Antikoagulantien erfolgen.
  • Bei ≥ 3 Punkten → hohes Risiko mit Rezidivrisiko ≥ 4 % pro Jahr 

Ein ABC-Score soll die Vorhersage des Apoplexrisikos verbessern: Age (Alter), Biomarkers, Clinical history [25]:

  • Alter (44-90 Jahre)
  • Die Biomarker:
    • Troponin T (hier: Troponin T high sensitive (TroponinThs); Marker für Myokardschäden): 1-180 ng/l
    • NT-proBNP (N-terminales Propeptid des B-Typ-Natriuretischen Peptids; Indikator für Myozytenstress): 25-5900 ng/l
  • Clinical history (durchgemachter Apoplex oder transitorische ischämische Attacke (TIA) (Anzahl = 0 oder durchgemacht 5,5 Punkte)
  • Auf Grund der Punktzahl sind Aussagen zum 1-Jahres- und 3-Jahres-Apoplexrisikos valider möglich als mittels des CHA2DS2VASc-Score (Konkordanz-Index (C-Index) von 0,68 versus 0,6)
  • Siehe dazu unter: Eur Heart J. 2016 May 21;37(20):1582-90. doi: 10.1093/eurheartj/ehw054.


Score zur Abschätzung des Blutungsrisikos

HAS-BLED Score
  Bei Vorliegen von ...
... ergibt sich
 H 
Arterielle Hypertension (syst. > 160 mmHg)
1 Punkt
 A
Pathol. Nieren- (Dialyse, Transplantation oder Kreatinin > 2,3 mg/dl) oder Leberfunktion (Leberzirrhose oder Bilirubin > 2,2 mg/dl und GPT/GOT/AP > 3-faches der Norm) 1 oder 2 Punkte
 S
Apoplex
1 Punkt
 B
Frühere Blutung/Blutungsneigung 1 Punkt
 L
Labiler bzw. instabiler INR (< 60 % im Zielbereich)
1 Punkt
 E
> 65 Jahre
1 Punkt
 D
Drogen (gemeint sind: Thrombozytenaggregationshemmer oder NSAR/NSAID) oder Alkoholabusus 1 oder 2 Punkte

Wenn der Score 3 oder mehr Punkte beträgt, spricht dies für ein hohes Blutungsrisiko.

Wirkstoffe (Hauptindikation) zur Sekundärprophylaxe

Zur Langzeitkoagulation werden Medikamente folgender Wirkstoffgruppen eingesetzt:

  • Thrombozytenaggregationshemmer
  • Cumarine (Vitamin K-Antagonisten, VKA)
  • Orale Antikoagulantien (neue orale Antikoagulantien, NOAK; direkte orale Antikoagulantien, DOAK)

Hinweise zu Thrombozytenaggregationshemmer (TAH)

  • Erfolgt zur Apoplex-Sekundärprophylaxe bei Patienten mit einem leichten ischämischen Apoplex (NIHSS-Wert maximal 3 Punkte) oder einer TIA (transitorische ischämische Attacke; vorübergehende Minderdurchblutung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden) eine duale Plättchenhemmung (DAPT), so sinkt laut einer chinesischen Studie das Apoplexrisiko und es kommt zu weniger Behinderungen als bei einer ASS-Monotherapie [15].
  • Von einer drei Monate dauernden dualen Plättchenhemmung (DAPT) mit Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel profitieren vor allem Patienten mit weniger schweren, aber multiplen Infarkten [39].
  • Beachte: Bei Vorliegen von mehr als fünf zerebralen Mikroblutungen war das Risiko für eine Hirnblutung höher als für einen erneuten Gefäßverschluss. Des Weiteren war die Infarktrate höher, wenn lobäre Mikroblutungen vorlagen [30].
    Fazit: In solchen Fällen sollte ggf. der Einsatz von Plättchenhemmern überdacht werden. Weitere Studien sind abzuwarten.
  • Falls Patienten eine duale Plättchenhemmung (Clopidogrel und Aspirin) zur Sekundärprävention einer TIA/Apoplex erhalten, ist dieses nur in den ersten drei Wochen nach einem ischämischen Ereignis anzustreben und anschließend ist auf eine Monotherapie umzustellen. Dieses führt dazu, dass die Rate schwerer ischämischer Ereignisse in den ersten 30 Tagen reduziert wird, und damit zugleich berücksichtigt, dass schwere Blutungen nach einer Woche häufiger auftreten [41, 42].
  • CSPS.com-Studie (Cilostazol Stroke Prevention Study for Antiplatelet Combination): Der Phosphodiesterase-3-Hemmer Cilostazol hat in Kombination mit ASS oder Clopidogrel die Rate an Schlaganfall-Rezidiven im Vergleich zu ASS oder Clopidogrel allein halbiert. Die Raten für schwere oder lebensbedrohende Blutungen waren nicht signifikant unterschiedlich [46].

Hinweise zu orale Antikoagulantien (neue orale Antikoagulantien, NOAK; direkte orale Antikoagulantien, DOAK)

Rivaroxaban, Dabigatran und Apixaban hemmen direkt die Gerinnungsfaktoren – entweder Thrombin oder den Faktor Xa – und zeigen eine lineare Beziehung zwischen Dosierung und Gerinnungshemmung; sie senken auch bei Patienten, die bereits einen Apoplex erlitten haben, das Risiko eines erneuten Apoplex (Evidenzgrad: 1a) [5].

Beachte: Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom sollten nicht mit direkten oralen Antikoagulantien (DOAK) behandelt werden [48].

Weitere Hinweise

  • Unter den Medicare-Begünstigten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und der Einnahme von Rivaroxaban, ist es tendenziell seltener zu thromboembolischen Schlaganfällen (nicht signifikant) gekommen als nach der Einnahme von Dabigatran. Signifikant erhöht war jedoch die Zahl der Hirnblutungen und schweren extrakraniellen Blutungen unter Rivaroxaban [31].
  • Therapieempfehlungen zu DOAK bei Adipositas [40]:
    • Körpergewicht ≤ 120 kg oder einem BMI ≤ 40 kg /m2 keine Dosisanpassungen
    • BMI > 40 kg /m2 oder Körpergewicht > 120 kg sollten VKA (s. o.) zum Einsatz kommen oder Tal- und Peakspiegelmessungen der DOAK vorgenommen werden 
      • Falls Spiegelmessungen in die zu erwartenden Bereiche fallen, kann die jeweilige Dosierung belassen werden.
      • Falls die Spiegelmessungen unterhalb der zu erwartenden Bereiche liegen, sollte eher ein VKA eingesetzt werden.
  • COMPASS-Studie: Reduktion des Apoplex-Risikos unter Behandlung mit Rivaroxaban (2,5 mg zweimal täglich) plus ASS (100 mg einmal täglich) um relativ 42 % im Vergleich zur ASS-Therapie; das Risiko bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) und durchgemachtem Apoplex (Schlaganfall) in der Anamnese unter sekundärpräventiver Rivaroxaban/ASS-Behandlung war um relativ 67 % niedriger [45].

Pharmakologische Eigenschaften NOAK/direkte orale Antikoagulantien (DOAKs)

  Apixaban
Dabigatran
Edoxaban Rivaroxaban
Zielstruktur  Xa Thrombin IIa Xa Xa
Applikation 2 TD (1-) 2 TD 1 TD 1 (-2) TD
Bioverfügbarkeit [%] 66 7 50 80
Zeit bis Spitzenspiegel [h] 3-3,5 1,5-3 1-3 2-4
Halbwertzeit [h] 8-14 14-17 9-11 7-11
Elimination
  • renal: 25 % 
  • hepatisch: 25 %
  • intestinal: 50 %
  •  renal: 80 %
  • renal: 30 %
  • intestinal: 70 %
  • renal: 30 %
  • hepatisch: 70 %
Bei Niereninsuffizienz

kontraind. Kreatinin-Clearance: < 15 ml/min

kontraind. Kreatinin-Clearance: < 30 ml/min kontraind. Kreatinin-Clearance: < 30 ml/min kontraind. Kreatinin-Clearance: < 15 ml/min
Interaktion CYP3A4 starker P-GP-Inhibitor
Rifampicin, Amiodaron, PP!
CYP3A4 CYP3A4-Inhibitor

 

HMG-CoA-Reduktasehemmer (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-Reduktase-Hemmer; Statine)

  • Hinweis [10]: Patienten mit Hirnblutungen sollten nur unter Abwägen von Risiko und Nutzen mit einem Statin behandelt werden, wenn eine andere eigenständige Indikation vorliegt.
  • Achtung! Therapiekontrolle ist erforderlich: Ca. 20 % sind Non-Responder, d. h. der LDL-Wert kann nicht mehr als 15 % gesenkt werden:
  • In einer Studie mit Studien von einer Dauer von eineinhalb bis 2 Jahren sank der LDL-Wert bei den Respondern von durchschnittlich 131 auf 73 mg/dl, dagegen stieg er bei Hyporesponder sogar leicht an von 96 auf 101 mg/dl. Dieses machte sich auch beim Plaquevolumen bemerkbar: während der Anteil am Gefäßvolumen bei den Respondern weitgehend konstant blieb, hatte er bei den Hyporespondern deutlich zugenommen (+ 1,19 Prozentpunkte). Ebenso kam es bei den Hyporespondern signifikant seltener zu einer Plaque-Regression (Reduktion des Plaquevolumenanteils um ≥ 5 %), 26 % versus 38 %, dafür kam es deutlich häufiger zu einer Progression (30 % versus 14 %).
    Non- bzw. Hyporesponder waren etwas jünger als Responder, häufiger männlich und etwas adipöser. Sie hatten seltener eine Hypertonie und bekam seltener Betablocker. Die mittleren Statinen-Dosierung waren bei Hyporesponder deutlich geringer, was zum Teil den ausbleibenden Therapieerfolg erklären kann [11].

Hinweis zu HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) nach hämorrhagischem Infarkt (lobäre Blutung)!

Cave!

Bei Patienten, die bereits eine Hirnblutung im Bereich der Großhirnlappen erlitten haben, können Statine das Risiko für weitere Hirnblutungen erhöhen.
Zur Situation: Bei 14 Prozent dieser Patienten kommt es bei Patienten mit lobärer Blutung innerhalb des nächsten Jahres erneut zu einer Hirnblutung. Wenn diese Statine einnehmen, steigt die Wahrscheinlichkeit auf 22 Prozent an. Nach einer weiteren Berechnung verkürzen Statine bei diesen Patienten die Lebenserwartung in guter Lebensqualität (quality-adjusted life-years) im Durchschnitt um 2,2 Jahre [3]

Wirkstoffe zur antihypertensiven Therapie beim akuten ischämischen Insult

Wirkstoffgruppe Wirkstoffe Besonderheiten
ACE-Hemmer Captopril  Cave! Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz durch Abnahme der Durchblutung. Risikopatienten: Nierenarterienstenose, schwere Atherosklerose bei stark eingeschränkter Nierenfunktion)
Antisympathotonikum Urapidil Bewirkt eine postsynaptische
α1-Rezeptor-Blockade
  Clonidin Bewirkt eine postsynaptische
α2-Rezeptor-Aktivierung
Vasodilatatoren Dihydralazin +
(Metoprolol)
 
Nitrate Nitroglycerin Bei diastolischen Werten
> 140 mmHg
  Natriumnitroprussid Bei diastolischen Werten > 140 mmHg
  • Antihyertensiva: Blutdruckwerte bis 200/120 mmHg werden ohne medikamentöse Therapie toleriert; ab diesen Werten jedoch eine langsame und mäßige Blutdrucksenkung anstreben; bei Patienten mit Lysetherapie oder Antikoagulation darf aufgrund der Blutungsgefahr der systolische Druck jedoch 185 mmHg nicht überschreiten
    → Mittlerer arterieller Druck (MAP) um 15 mmHg senken

Weitere Hinweise

  • Nach Apoplex allmähliche Blutdrucksenkung auf folgende Zielblutdrucke:
    • Alter < 60 Jahre: 140/90 mmHg
    • Alter ≥ 60 Jahre: 150/90 mmHg
  • Für die Schlaganfallprävention ist die effektive Blutdrucksenkung entscheidender als die Wahl einer bestimmten Wirkstoffgruppe.
  • Die Wahl der Antihypertensiva muss die Komorbiditäten berücksichtigen.
  • Betablocker sind abgewertet zum Reservemedikament.

Literatur

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Leitlinien

  1. S1-Leitlinie: Ischämischer Schlaganfall, Akuttherapie. (AWMF-Registernummer: 030-046), September 2012 Langfassung
  2. S3-Leitlinie: Schlaganfall. (AWMF-Registernummer: 053-011), Oktober 2012 Kurzfassung Langfassung
  3. S3-Leitlinie: Schlaganfall: Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke. (AWMF-Registernummer: 030-133), Januar 2015 Kurzfassung Langfassung
  4. S2k-Leitlinie: Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls,Ergänzung 2015 – Rekanalisierende Therapie. (AWMF-Registernummer: 030 - 140), Oktober 2015. Langfassung
  5. S2e-Leitlinie: Kryptogener Schlaganfall und offenes Foramen ovale. (AWMF-Registernummer: 030 - 142), Juni 2018. Langfassung

     
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