Mögliche Ursachen einer metabolischen Azidose sind

1. Additionsazidose – Subtraktionsazidose
Eine metabolische Azidose kann entweder durch eine erhöhte Aufnahme oder Produktion von Säuren im Stoffwechsel entstehen – Additionsazidose – oder aber durch vermehrte Verluste an Basen (HCO₃).
Beim Abbau von Nahrungseiweiß entstehen saure Valenzen, so genannte "fixe" Säuren (Sulfat und Phosphat aus schwefelhaltigen und basischen Aminosäuren), welche der Organismus nicht "Abatmen" kann. Diese Säuren sind harnpflichtig und werden von gesunden Nieren ausgeschieden – im Alter können sie jedoch das Puffersystem auf Dauer überlasten.

2. Renale – renal bedeutet zur Niere gehörend – Azidose
Die renale Azidose tritt auf, wenn die Niere nicht mehr in der Lage ist, genügend Säuren auszuscheiden beziehungsweise vermehrt Basen ausscheidet (HCO₃).
Man unterscheidet die metabolische Azidose mit großer bzw. kleiner Anionenlücke. Das Anion – ein negativ geladenes Ion – ist hierbei das Chlorid.
Eine kleine Anionenlücke weist auf organische Ursachen, wie Keto- oder Laktatazidose – durch Ketonkörper oder Milchsäure hervorgerufene Azidose –, hin.
Die große Anionenlücke weist eher auf Vergiftungen, zum Beispiel mit Alkohol, hin.

Verhaltensbedingte Ursachen

• Hungerzustand – vermehrte Säureproduktion
  
• Überernährung – vermehrte Säureproduktion

Krankheitsbedingte – behandelbare – Ursachen

• Niereninsuffizienz (Nierenversagen) – verminderte Säureausscheidung
  
• Diarrhoe (Durchfall) – vermehrte Verluste von HCO₃
  
• Laktatazidose – Azidose aufgrund zu hoher Blutlaktatspiegel
• Ketoazidose – durch Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) oder durch Alkohol bedingte
• Zustand nach Operationen, bei denen eine externe Pankreas- (Bauchspeicheldrüse) oder Dünndarmdrainage angelegt wurde
• Ureterosigmoidostomie – Verpflanzung des Harnleiters in den Sigmadarm, vor allem zur Bildung einer Ersatzblase bei Blasenkarzinom (vermehrte Basenauscheidung)
• Hypokaliämie – zu niedriger Blutkaliumspiegel bei Nierenfunktionsstörung
• Hyperkaliämie – zu hoher Blutkaliumspiegel bei Nierenfunktionsstörung

Medikamente

• Salicylate – Wirkstoffgruppe, zu der die Acetylsalicylsäure (ASS) gehört, die als Schmerzmittel verwendet wird
• Kalziumchlorid – Medikament, welches bei Kaliummangel verabreicht wird
• Magnesiumsulfat – als Therapie bei Magnesiummangel oder als Bittersalz verordnetes Medikament
• Colestyramin – Medikament, welches als Fettsenker eingesetzt wird
• Kalium-sparende Diuretika – entwässernde Medikamente wie Amilorid oder Spironolacton
• Trimethoprim (Antibiotikum) – Medikament gegen bakterielle Infektionen
• Pentamidin (Chemotherapeutikum)
• ACE-Hemmer – Medikamentengruppe, die bei Hypertonus (Bluthochdruck) eingesetzt wird; zu dieser Gruppe zählen vor allem Ramipril und Captopril
• Angiotensin-II-Rezeptorblocker – Medikamentengruppe, die bei Hypertonus (Bluthochdruck) eingesetzt wird; dazu zählt vor allem Valsartane
• Ciclosporin (Immunsuppressivum)
• Kationenaustauschharze
• Hippurat – Medikament, welches bei Harnwegsinfekten eingesetzt wird

Umweltbelastungen – Intoxikationen

• Äthylenglukol – wird als Frostschutzmittel verwendet
• Methanol