Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Ursache der Adipositas ist ein Ungleichgewicht zwischen Energieaufnahme und Energieverbrauch. Das Ergebnis ist eine positive Energiebilanz und bedeutet Gewichtszunahme. Dabei kommt es zu einer Vermehrung von Depotfett (subkutan und viszeral). Auch das sogenannte ektope Fett (Fett, das an für sich untypischen Stellen vorkommt) nimmt zu – vor allem in der Leber, der Muskulatur und dem Pankreas (Bauchspeicheldrüse). 
Zusätzlich zu dem oben genannten Faktor kann eine genetische Disposition zur Adipositas vorliegen, diese kann mit verschiedenen Umweltfaktoren zur Adipositas führen.
Charakteristisch sind daneben ein erhöhter Resistin- und ein verminderter Adiponektinspiegel. Beides sind Mediatoren ("Mittler") aus dem Fettgewebe. 

Für eine Adipositas könnte ebenfalls eine verminderte Bildung von Sättigungshormonen im Magen und Darm verantwortlich sein, mit der Folge, dass das Sättigungsgefühl erst später eintritt. Die Sättigungshormone werden von Schleimhautzellen in Magen und Darm (= entero-endokrine (früher entero-chromaffine) Zellen) gebildet. Die I-Zellen setzen Cholecystokinin (CCK) frei, und L-Zellen produzieren das Peptid YY (PYY) oder die Glucagon-ähnlichen Peptide 1 und 2 (GLP-1, GLP-2). Die X/A-Zellen des Magens bilden das Hormon Ghrelin (Akronym, engl. Growth Hormone Release Inducing „Wachstumshormonfreisetzung einleitend“).

Ghrelin regelt zusammen mit den Hormonen Leptin und Cortisol das Hunger- und Sättigungsgefühl. 

Bei extremer Adipositas (BMI-Wert (Body-Mass-Index, Körpermasse-Index) ≥40), die bereits im frühen Lebensalter auftritt, können Fehler im Leptinstoffwechsel (z. B. Leptinresistenz im Gehirn) oder ein Mangel des "Hungerhormons" Leptin zu einer falschen Information des Gehirns über den tatsächlichen Ernährungszustand des Körpers führen. Diese Patienten sind auf ständiger Suche nach Nahrung. Die Störung tritt allerdings recht selten auf.

Die verminderte Bildung von Sättigungshormonen im Magen und Darm konnte inzwischen durch Laboruntersuchungen bestätigt werden: adipöse Patienten hatten nach einer Mahlzeit eine verminderte Konzentration von CCK, GLP-1, PYY und vor allem von Ghrelin im Blut [12].

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung – Adipositas; Typ-2-Diabetes mellitus (insbesondere bei Verwandten ersten Grades); weitere genetische Ursachen:
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: FTO, MC4R
        
      • SNP: rs1121980 im Gen FTO
        • Allel-Konstellation: CT (1,67-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (2,76-fach)
          
      • SNP: rs10871777 im Gen MC4R
        • Allel-Konstellation: AG (1,22-fach)
        • Allel-Konstellation: GG (1,5-fach)
    • Genvariante: Punktmutation im FTO-Gen; begünstigt im Körper die Entwicklung von weißen Fettzellen, die im Gegensatz zu braunen Fettzellen Fett speichern, statt es in Wärme zu verwandeln [7]
    • Monogene Adipositas: Agouti-Signalprotein-Gen (ASIP), das mit der Kontrolle des Hungergefühls zusammenhängt (neuer Mechanismus, der mit starkem Übergewicht bei Kindern in Verbindung gebracht wird) [22]
  • Genetische Erkrankungen
    • Beta-3-Rezeptor-Defekt – genetische Erkrankung mit unklarem Erbgang; der β3-Adrenozeptor wird vorwiegend im braunen Fettgewebe gefunden und führt dort zur Lipolyse (Fettspaltung) und Thermogenese (Wärmebildung)
    • Klinefelter-Syndrom – genetische Erkrankung mit meist sporadischem Erbgang: numerische Chromosomenaberration (Aneuploidie) der Geschlechtschromosomen (Gonosomen-Anomalie), die nur bei Jungen bzw. Männern auftritt; in der Mehrzahl der Fälle durch ein überzähliges X-Chromosom (47, XXY) gekennzeichnet; klinisches Bild: Großwuchs und Hodenhypoplasie (kleiner Hoden), bedingt durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus (Keimdrüsenunterfunktion); meist spontaner Pubertätsbeginn, jedoch schlechter Pubertätsfortschritt 
    • Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom (LMBBS) – seltene genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang; nach klinischer Symptomatik wird unterschieden in:
      
      • Laurence-Moon-Syndrom (ohne Polydaktylie, d. h. ohne Auftreten überzähliger Finger oder Zehen, und Adipositas, dafür aber mit Paraplegie (Querschnittlähmung) und Muskelhypotonie/verminderte Muskelspannung) und
      • Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) (mit Polydaktylie, Adipositas und Besonderheiten der Nieren)
    • Leptinresistenz – genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang; Leptin hemmt das Auftreten von Hungergefühlen, bei einer Leptin-Resistenz unterbleibt die physiologische Wirkung des Leptins auf die Zielneuronen – die appetitzügelnde Wirkung tritt damit nicht ein
    • Prader-Willi-Syndrom (PWS; Synonyme: Prader-Labhard-Willi-Fanconi-Syndrom, Urban-Syndrom und Urban-Rogers-Meyer-Syndrom) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang, die bei ca. 1 : 10.000 bis 1 : 20.000 Geburten auftritt; charakteristisch sind u. a. ein ausgeprägtes Übergewicht bei fehlendem Sättigungsgefühl, Minderwuchs und Intelligenzminderung; im Laufe des Lebens treten bedingt durch das Übergewicht Erkrankungen wie z. B. Diabetes mellitus Typ 2 auf
    • Stewart-Morel-Morgagni-Syndrom (Morgagni-Stewart-Syndrom) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominant oder X-chromosomal-rezessivem Erbgang, die mit einer frontalen Hyperostose (Verdickung der inneren Platte des Stirnbeins) sowie ggf. mit Adipositas (Übergewicht) und Virilisierung (Vermännlichung, d. h. Ausprägung männlicher Geschlechtsmerkmale bzw. eines männlichen Phänotyps bei einem genetisch weiblichen Individuum) einhergeht; betroffen sind vorwiegend Frauen
• Krankheiten der Mutter
  • Übergewichtigkeit bzw. Adipositas 
    
    • Adipositas der Schwangeren geht mit einem vermehrten Wachstum des Feten einher; dieses war ab der 21. Schwangerschaftswoche nachweisbar und ging mit einem signifikant erhöhten Geburtsgewicht (100 g schwerer; Mittelwert 3.373 g versus 3.279 g) einher [13].
      Fazit: Möglicherweise führt eine fetale Programmierung des Feten zu einem Übergewicht im späteren Leben.
    • Kinder von übergewichtigen bzw. adipösen Mütter, die vaginal geboren wurden, sind im Alter von 3 Jahren dreimal häufiger übergewichtig (Odds Ratio von 3,07, 95-%-Konfidenzintervall:1,58-5,96); nach Sectio caesarea war das Risiko sogar mehr als fünffach erhöht (Odds Ratio 5,55; 2,55-12,04). Die Autoren konnten für die Art der Entbindung jeweils einen spezifischen Einfluss auf die Darmflora der Kinder nachweisen [14]. 
  • Diabetes mellitus Typ 1
    • Risiko für Übergewicht und Insulinresistenz ist bei Kindern von Müttern mit Typ-1-Diabetes signifikant erhöht [16].
• Lebensalter 
  • Pubertät – weniger Kalorienverbrauch in Ruhe, als das zunehmende Wachstum erwarten lässt [10]
  • sowohl bei Männern und Frauen als auch bei Kindern und Jugendlichen steigt mit zunehmendem Alter der BMI (Body-Mass-Index/Körpermasse-Index) an
• Soziale Faktoren – Allein lebend, nicht verheiratet und sozial inaktiv (kein soziales Netzwerk) [19]
• Soziokulturelle Faktoren – Menschen, die in einem Umfeld mit niedrigem Bildungsstand beziehungsweise niedrigem Sozialstatus aufgewachsen sind, weisen ein höheres Risiko für Adipositas auf. Unter diesen ist der Anteil von Kindern Jugendlichen aus Migrantenfamilien, vor allem bei denen, die aus der Türkei, Polen, Mittel- und Südeuropa stammen, höher.
• Übergewicht bei der Geburt (Makrosomie: > 4.000 g) [3] → Verdopplung des Risikos, im späteren Leben übergewichtig zu werden
• Kinder, die nicht gestillt wurden, weisen ebenfalls ein höheres Erkrankungsrisiko auf [1]
• Hormonelle Faktoren – Gravidität (Schwangerschaft), Menopause (Wechseljahre)

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  • Chronische Überernährung
    • hohe Kalorienzufuhr ↑↑
    • Fettreiche Ernährung (1 g Fett liefert 9,3 kcal); dadurch erfolgt eine Stimulation der Leptin- und Insulinsekretion. Diese hat zur Folge, dass die Beta-Rezeptoren anfangs zwar stimuliert werden, aber es dann zu einer Down-Regulation kommt, sodass die kompensatorische Aktivierung des Sympathikus – ein Energieverbrauch erhöhender Mechanismus – ausbleibt
      • hoher Anteil gesättigter Fettsäuren (↑)
      • hoher Anteil einfach ungesättigter Fettsäuren (↑)
      • hoher Anteil mehrfach ungesättigter Fettsäuren ?
    • hoher Zuckerkonsum, insb. Mono- und Disaccharide (Einfach- und Mehrfachzucker), durch übermäßigen Konsum von Süßigkeiten und Süßgetränken; bei übermäßiger Zufuhr von Kohlenhydraten und Aminosäuren findet in der Leber eine Umwandlung in Fettsäuren statt. Die mit fettreicher Kost angebotenen Fettsäuren sowie die erhöhte Eigenproduktion von Fetten führen zu einer Ablagerung von Triglyceriden in den Leberzellen, die zu einer Steatosis hepatis (Fettleber) führen kann.
    • Hoher Kochsalzkonsum ?
    • Hohe Alkoholaufnahme (↑)
  • Zu geringer Anteil komplexer Kohlenhydrate
  • Ballaststoffarme Ernährung
  • Ständige Verfügbarkeit von Nahrung
  • Essverhalten (zu schnell essen; essen bis zum Völlegefühl)
  • Künstliche Süßstoffe wie Sucralose → kein Anstieg von GLP-1 (Glucagon-like Peptid 1; fördert die Abgabe von Insulin) und Hungergefühl dauert an: Appetithormon Ghrelin wurde weniger stark gehemmt als nach der Aufnahme von „echtem“ Zucker [20].
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol – Übermäßiger Alkoholkonsum (Gewichtszunahme durch Alkoholaddition; 1 g Alkohol liefert 7,1 kcal)
  • Tabak (Rauchen) – Raucher mit mehr als 20 Zigaretten täglich (starke Raucher) weisen sowohl ein höheres Körpergewicht als auch einen BMI signifikant über den Durchschnittswerten der Nichtraucher auf [5]
• Körperliche Aktivität
  
  • Bewegungsmangel (vermehrt sitzende Tätigkeit) – es resultiert ein reduzierter Grundumsatz
    Bei gleichem Essverhalten entsteht eine positive Energiebilanz (= Gewichtszunahme), beispielsweise Immobilisation nach Operationen etc.
• Psycho-soziale Situation
  
  • Seelische Gründe wie Frustration und Langeweile
  • Stress – die Großhirnrinde sendet unter Stress verstärkt Signale an die Amygdala und den Hippocampus. Beide Areale aktivieren den Hypothalamus, der die vermehrte Ausschüttung von Stresshormonen wie beispielsweise Cortisol anregt. Diese lenken Glucose zum Gehirn und die Glucoseaufnahme im Körper wird gehemmt. Bei gestörter Informationsverarbeitung fordert das Gehirn so permanent Energie, mit der Folge eines Ungleichgewichts zwischen Energieaufnahme und Energieverbrauch. Das Ergebnis ist eine positive Energiebilanz und bedeutet Gewichtszunahme.
    Achtung! Die vermehrte Glucocorticoidausschüttung führt vorrangig zur Bildung des viszeralen Fettes (Bauchfett).
  • Bei Kindern zeigten sich weiterhin übermäßiges Fernsehen und Videospielen sowie Schlafmangel als weitere Ursachen [1]
• Schlafqualität
  • Schlafdauer < 5 Stunden [2]
  • Schlafmangel bei Frauen [2]: Frauen mit fünf Stunden Schlaf hatten 1,1 kg und die mit sechs Stunden 0,7 kg mehr als die Vergleichsgruppe mit sieben Stunden. Insofern vermuten die Autoren, dass Schlafmangel den Grundumsatz senkt, indem er den Tag-Nacht-Rhythmus stört und damit auch den Glucose- und Hormonstoffwechsel.
  • Zu wenig Schlaf (< 6 Stunden) beeinträchtigt nicht nur den Stoffwechsel des Insulins, sondern auch den des Leptins – ein Sättigungshormon –, wodurch sich ebenfalls das Risiko für Übergewicht bzw. Adipositas erhöht [17].
• Schwangerschaft

Krankheitsbedingte Ursachen

• Altersbedingte Hyperleptinämie, die sich bis zur Leptinresistenz entwickeln kann
• Depression
• Endokrine Störungen
  
  • Cushing-Syndrom – Gruppe von Erkrankungen, die zum Hyperkortisolismus (Hypercortisolismus) – Überangebot von Cortisol – führen
  • Diabetes mellitus Typ 2
  • PCO-Syndrom (Stein-Leventhal-Syndrom, Syndrom der polycystischen Ovarien/Eierstöcke)
  • HVL-Insuffizienz (Ausfall der endokrinen Funktionen des Hypophysenvorderlappens, HVL)
  • Hyperinsulinismus (Inselzelladenom; sehr seltene, gutartige Geschwulst des Inselorgans der Bauchspeicheldrüse)
  • Hypogonadismus des Mannes (Hodenunterfunktion): der Fettanteil ist erhöht (gynoider Habitus)
  • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
  • hypothalamische Störungen:
    
    • Dystrophia adiposogenitalis (Synonym: Fröhlich-Syndrom; hypothalamisches Syndrom, Babinski-Fröhlich-Syndrom) – Syndrom, das mit Adipositas (Fettleibigkeit) des weiblichen Fettverteilungstyps, Minderwuchs und anderen endokrinen Störungen einhergeht. Ursache dieser Erkrankung ist ein Hypophysen- bzw. Hypothalamustumor; Häufigkeit: selten
    • posttraumatische Schädigung: Z. n. Radiatio (Strahlentherapie), Operation
  • Klinefelter-Syndrom – Gonosomen-Anomalie des männlichen Geschlechts, die zu einem primären Hypogonadismus (Funktionsstörung des Hodens) und damit einem Testosteronmangel führt
• Essstörungen – z. B. Binge Eating Disorder (BED)
• Hirntumor

Medikamente (Nachfolgende Medikamente steigern den Appetit oder vermindern den Energieverbrauch – erhöhtes Körpergewicht ist die Folge.)*

• Antidepressiva  (Gewichtszunahme ist meistens im zweiten und dritten Behandlungsjahr)
  
  • Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) – Moclobemid 
  • Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA) – Mirtazapin (mäßig)
  • Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) – Duloxetin (mäßig), Venlafaxin (mäßig)
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) – Citalopram (mäßig), Escitalopram (mäßig), Fluoxetin (gering), Fluvoxamin, Paroxetin (mäßig), Sertralin (mäßig)
  • Tetrazyklische Antidepressiva (Maprotilin, Mianserin)
  • Trizyklische Antidepressiva (TZA) – Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin, Opipramol, Trimipramin
• Antiepileptika
  
  • AMPA-Rezeptor-Antagonist (Perampanel)
  • KCNQ2/3-Öffner (Retigabin)
  • Klassische Antiepileptika (Valproat)
• Antihistaminika (Ketotifen)
• Antipsychotika (Neuroleptika)*
  
  • Amisulprid, Aripiprazol, Cariprazin, Clozapin, Brexpiprazol, Haloperidol, Lumateperon, Lurasidon, Melperon, Olanzapin (stark), Quetiapin, Risperidon (mäßig), Ziprasidon (gering), Zuclopenthixol
  • Alimemazin, Chlorpromazin (stark),  Perphenazin, Promethazin (mittel), Promazin (leicht), Thioridazin, Triflupromazin
  • Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon führten bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 19 Jahren schon nach 12 Wochen zur Zunahme des Gesamtkörperfetts sowie des viszeralen und subkutanen Fetts [15]
• Hormone
  
  • Anabole Steroide (stark)
  • Androgene: Testosteron und Androstendion (mittel)
  • Cortisol und deren Derivate (stark)
  • Gestagene (Chlormadinonacetat, Cyproteronacetat, Desogestrel, Dienogest, Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel, Norethisteron, Norgestimat, Nomegestrol) (sehr gering)
  • GnRH-Analoga (Goserelinacetat, Leuporelinacetat, Buderelinacetat, Nafarelinacetat, Triptorelinacetat)
  • Insulin (stark)
  • Kontrazeptiva: Ethinylöstradiol (gering)
  • Östrogene, außer Ethinylöstradiol (sehr gering)
• Pizotifen
• Phasenprophylaktika*
  
  • Lithium, Valproat (stark), Carbamzepin (mäßig), Gabapentin, Lamotrigin, Topiramat (gering)
• Weitere Pharmaka mit adipogener Wirkung
  
  • Alpha-2-Agonisten (α2-Adrenozeptor-Agonisten) (sehr gering) wie beispielsweise Midodrin
  • Betablocker (gering): Nicht selektive Betablocker (z. B. Carvedilol, Propranolol, Soltalol) [Hemmung der Insulinausschüttung; stärker als die selektiven Betablocker]; Selektive Betablocker (z. B. Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol)
  • Glinide (Nateglinid, Repaglinid)
  • Glitazone (Thiazolidindione: Pioglitazon, Rosiglitazon)
  • Sulfonylharnstoffe (mittel) (Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid, Gliquidon, Tolbutamid)
  • Thiazolidindione (gering) wie beispielsweise Rosiglitazon

*Psychopharmakaassoziierte Gewichtszunahme (PAGZ)

Operationen

• Einige Operationen können zu Immobilisation (Bettlägerigkeit) führen und dadurch Adipositas begünstigen
• Bestimmte Operationen: z. B. Sectio caesarea (Kaiserschnitt) [9]; Hinweis: Der Darm enthält weniger Bifidobakterien und mehr Staphylokokken.

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Handystrahlen: Handystrahlen versus Scheinstrahlung: Die Exposition gegenüber Handystrahlung erhöht die gesamte Kalorienaufnahme im Vergleich zur Scheinbedingung signifikant um 22-27 %. Der höhere Kalorienverbrauch war hauptsächlich auf eine erhöhte Kohlenhydrataufnahme zurückzuführen [21].
• Bisphenol A (BPA) sowie Bisphenol S (BPS) und Bisphenol F (BPF) sind bei Kindern mit Adipositas assoziiert; Nachweis von BPF (versus kein Nachweis) zeigte eine Assoziation mit abdomineller Adipositas (OR 1,29) und dem BMI (BPA gilt als endokriner Disruptor und Obesogen) [18]
• Phthalate (Weichmacher, die in der Kunststoffindustrie eingesetzt werden), diese treten insbesondere in fetthaltige Produkte (Käse, Wurst etc.) über [8]
  Hinweis: Phthalate gehören zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.

Weitere Ursachen

• Antibiotikatherapie über längere Zeiträume [4]
• Häufige Infektionen im ersten Lebensjahr: jede unbehandelte Infektion im ersten Lebensjahr erhöhte das Risiko um 25 % (Odds Ratio 1,25; 95-Prozent-Konfidenzintervall  95 % CI 1,20-1,29), nicht jedoch eine Antibiotikatherapie [11]
• Schädel-Hirn-Trauma (SHT)
• Schwangerschaft (Gravidität) – ca. 20-30 % der Schwangeren sind von einer Adipositas betroffen
• Klimakterium/Menopause (Wechseljahre der Frau)
• Neurotizismus und Impulsivität – d. h. übergewichtige Menschen können ihr Handeln schlechter an langfristigen Konsequenzen ausrichten. Übergewichtige sind auch extrovertierter und empfänglicher für Belohnungen als Normalgewichtige [6].

Literatur

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2. Patel SR, Malhotra A, White DP, Gottlieb DJ, Hu FB: Association between reduced sleep and weight gain in women. Am J Epidemiol. 2006 Nov 15;164(10):947-54
3. Schellong K, Schulz S, Harder T, Plagemann A: Birth Weight and Long-Term Overweight Risk: Systematic Review and a Meta-Analysis Including 643,902 Persons from 66 Studies and 26 Countries Globally. In: Plos One, Volume 7, Issue 10, October 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0047776.t001.
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5. De Oliveira Fontes Gasperin L et al.: Cross-sectional association between cigarette smoking and abdominal obesity among Austrian bank employees. BMJ Open 2014; 4: e004899
6. Gerlach G, Herpertz S, Loeber S: Personality traits and obesity: A systematic review. Obes Rev. 2015 Jan;16(1):32-63. doi: 10.1111/obr.12235
7. Claussnitzer M et al.: FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. doi: 10.1056/NEJMoa1502214
8. Klöting N et al.: Di-(2-Ethylhexyl)-Phthalate (DEHP) Causes Impaired Adipocyte Function and Alters Serum Metabolites. PLOS ONE (December 2, 2015). http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0143190
9. Yuan C et al.: Association Between Cesarean Birth and Risk of Obesity in Offspring in Childhood, Adolescence, and Early Adulthood. JAMA Pediatr. Published online September 06, 2016. doi:10.1001/jamapediatrics.2016.2385
10. Mostazir M et al.: Evidence for energy conservation during pubertal growth A 10-year longitudinal study (EarlyBird 71). International Journal of Obesity (8 September 2016) | doi:10.1038/ijo.2016.158
11. De-Kun Li et al.: Infection and antibiotic use in infancy and risk of childhood obesity: a longitudinal birth cohort study. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30281-9
12. Wölnerhanssen BK et al.: Deregulation of transcription factors controlling intestinal epithelial cell differentiation; a predisposing factor for reduced enteroendocrine cell number in morbidly obese individuals. Scientific Reports 7, Article number: 8174 (2017) doi:10.1038/s41598-017-08487-9
13. Zhang CZ et al.: Association of Maternal Obesity With Longitudinal Ultrasonographic Measures of Fetal Growth Findings From the NICHD Fetal Growth Studies–Singletons. JAMA Pediatr. Published online November 13, 2017. doi:10.1001/jamapediatrics.2017.3785
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