Ursachen
Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis)

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Man geht davon aus, dass der Entzündungsprozess durch eine Autodigestion (Selbstverdauung) des Organs durch Enzyme wie Trypsinogen, Chymotrypsinogen, Proelastase u. a. ausgelöst und aufrecht erhalten wird. Dabei läuft eine sogenannte Reaktionskaskade ab – Enzyme aktivieren sich gegenseitig.

Bei der akuten Pankreatitis (AP) handelt es sich eine plötzlich einsetzende Entzündung, durch die es zu einem Ödem des Pankreas und folglich zu einem Zellschaden kommt, der zu einer Freisetzung der Verdauungsenzyme führt. Diese führen dann wiederum zu einem Ödem sowie auch zu Nekrosen (Gewebetod).
Durch eine weitere Aktivierung von z. B. Kallikrein kann es zu einer Schocksymptomatik kommen, die das klinische Bild weiter verschlechtert.

Eine exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI; Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, die mit einer ungenügenden Produktion von Verdauungsenzymen einhergeht), mit der Folge einer Maldigestion ("schlechte Verdauung") mit Diarrhoe (Durchfall), Steatorrhoe (Fettstuhl), Gewichtsabnahme und Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe), kann nach einer akuten Pankreatitis auftreten; nach einer chronischen Pankreatitis ist der Zeitpunkt des Auftretens nicht vorhersehbar. Nach 10 Jahren tritt bei einer chronischen Pankreatitis bei über der Hälfte und nach 20 Jahren bei fast allen Patienten eine exokrine Insuffizienz auf (mehr als die Hälfte des Organs muss zerstört sein, damit es zu einer Steatorrhoe kommt; tritt erst auf, wenn die Lipasesekretion um mehr als 90-95 % reduziert ist). 

Die chronische Pankreatitis ist der Folgezustand einer nicht ausreichend therapierten akuten Pankreatitis. Dabei kann man wiederum verschiedene Formen unterscheiden, wie beispielsweise die Pankreatitis mit umschriebener Nekrose oder diffuser Fibrose (krankhafte Vermehrung des Bindegewebes).
Die chronische Pankreatitis führt zu einer exokrinen Pankreasinsuffizienz (s. o.) und zu einer endokrinen Pankreasinsuffizienz,  d. h. zu einem Insulinmangeldiabetes.

Ätiologie (Ursachen)

Ursachen für eine Pankreatitis im Überblick:

  • Akute Pankreatitis:
    • 30-50 % der Fälle ein Gallengangsstein (Choledocholithiasis)
    • Bis 30 % der Fälle chronischer Alkoholkonsum
    • 10-30 % idiopathisch (- 25-30 % molekulare Veränderungen im CFTR-Gen)
    • 5 % nach ERCP (endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatiko-Graphie)
  • Chronische Pankreatitis70-90 % der Fälle chronischer Alkoholabusus
  • Seltenere Ursachen einer Pankreatitis sind:
    • Genetischer Belastung:
      • mit der chronischen Pankreatitis assoziierten Gene (sehr selten): 
        • PRSS1: Kationisches Trypsinogen
        • CFTR: "Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator"
        • SPINK1: Serinproteaseinhibitor, Kazal Typ 1
        • CTRC: Chymotrypsinogen C
        • CPA1: () Carboxypeptidase A1
      • Hereditäre Pankreatitis (autosomal-dominanter Erbgang mit variabler Expressivität und einer inkompletten Penetranz; sehr selten)
      • Pankreas divisum (häufigste angeborene Fehlbildung des Pankreas; kann bei einer endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) in 7,5-10 % der Fälle nachgewiesen werden); ca. 5 % entwickeln Beschwerden; es gibt drei verschieden Varianten:
        • Komplettes Pankreas divisium (70 % der Fälle): beiden Pankreasgänge sind voneinander separiert; Drainage des Pankreassekrets (Bauchspeicheldrüsensekret) erfolgt fast ausschließlich über die Minorpapille (kleine Schleimhauterhebung im absteigenden Teil  des Zwölffingerdarms, auf der der zusätzliche Gang der Bauchspeicheldrüse mündet)
        • Inkomplettes Pankreas divisum (20 % der Fälle): es findet sich noch ein kleinkalibriger Verbindungsgang zwischen Ductus pancreaticus major und minor (Bauchspeicheldrüsengang).
        • Reverses Pankreas divisum (10 % der Fälle): es liegt ein komplettes Pankreas divisum vor, bei dem die dorsale und ventrale Anlage horizontal gespiegelt sind; Ductus pancreaticus minor (kleine Bauchspeicheldrüsengang) mündet hierbei über die Majorpapille
    • Stoffwechselerkrankungen:
      • Hyperlipoproteinämie (Fettstoffwechselstörungen) – Hypertriglyzeridämie (Serum-Triglyceridkonzentration > 200 mg/dl)
      • Hyperparathyreoidismus (Überfunktion der Nebenschilddrüse), primärer
      • Mukoviszidose (Zystische Fibrose, ZF)  – genetisch bedingte Erkrankung, die durch die Produktion von zu zähmen Sekret in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist.
    • Virusinfektionen z. B. Hepatitis, Mumps
    • Papillenobstruktion (z. B. Papillenstenose, Duodenalobstruktion)
    • Parasiten (z. B. Askariasis, Echinokokkus)
    • Traumata Verletzungen, Unfälle), z. B. Operationstraumen

Biographische Ursachen

  • Genetische Veränderungen (30-35 % der Fälle)
    • Mutationen des CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), SPINK (serine protease inhibitor type Kasal) oder Chymotrypsin C
    • Hereditäre (vererbte) Form der Pankreatitis (1 % der Fälle) – autosomal-dominante Erkrankung, heterozygote Mutationen im kationischen Trypsinogen (PRSS1)-Gen auf Chromosom 7 (Penetranz: -80 %) bzw. am Serin-Protease-Inhibitor (SPINK1)-Gen oder am pankreatisch-sekretorischen Trypsin-Inhibitor (PSTI)-Gen auf Chromosom 5 [betreffen die chronische Pankreatitis]
    • Genetische Erkrankungen
      • Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit): angeborene bzw. hereditäre Hämochromatose (HH; primäre Hämochromatose) – genetisch bedingt, autosomal-rezessiv vererbt (es werden heute 4 (5) Typen unterschieden, wobei der Typ 1 (Mutation im HFE-Gen) in Europa am häufigsten vorkommt: 1:1.000); kann zu einer chronischen Pankreatitis führen
      • Mukoviszidose (Zystische Fibrose, ZF) ‒ genetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die durch die Produktion von zu zähmen Sekret in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist.
  • Fehlbildungen
    • Pankreas divisum – angeborenes „geteiltes“ Pankreas (Details siehe oben unter "Ursachen für eine Pankreatitis im Überblick")
    • Strikturen (hochgradige Stenose (Einengung) des Lumens eines Hohlorgans) des Pankreas
    • Duodenaldivertikel – angeborene Aussackungen des Zwölffingerdarms
  • Schwangerschaft – kann unter anderem zur Fettleber führen. Eine Pankreatitis kann aber auch bei einer unkomplizierten Schwangerschaft auftreten und ist dann meistens mit einem Gallensteinleiden vergesellschaftet

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Fehl- und Mangelernährung – proteinarme (eiweißarme) Ernährung
  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol* (Alkoholabusus/Alkoholmissbrauch; > 80 g Alkohol/Tag über 6-12 Jahre)
    • Tabak (Rauchen):
      • erhöht möglicherweise das Risiko für eine akute Pankreatitis [6]
      • erhöht das Risiko für eine chronische Pankreatitis und beschleunigt die Progression (Fortschreiten) der Erkrankung
  • Stumpfes Bauchtrauma – z. B. Stoß in den Bauch – insbesondere bei Kindern wichtiger Risikofaktor
  • Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas– ist nicht nur ein Risikofaktor in der Entwicklung von lokalen (örtlichen) und systemischen Komplikationen, sondern erhöht auch die Mortalität [1]

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Bakterielle Infektionen wie beispielsweise Mykoplasmen, Campylobacter, Mykobakterium-avium-Komplex, Tuberkulosebakterien, Legionellen
  • Cholezystolithiasis* (Gallensteinleiden)
  • Chronische Niereninsuffizienz
  • Colitis ulcerosa
  • Diabetes mellitus
  • Enteritis (Darmentzündung)
  • Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) – Trias aus mikroangiopathischer, hämolytischer Anämie (MAHA; Form der Blutarmut, bei der die Erythrozyten (roten Blutkörperchen) zerstört werden), Thrombozytopenie (krankhafte Verminderung der Thrombozyten/Blutplättchen) und akuter Nierenfunktionseinschränkung (acute kidney injury, AKI); meist bei Kindern im Rahmen von Infektionen auftretend; häufigste Ursache des akuten, dialysepflichtigen Nierenversagens im Kindesalter
  • Hepatitiden – virale Leberentzündungen
  • Hyperlipoproteinämie (Fettstoffwechselstörungen) – Hypertriglyzeridämie (Serum-Triglyceridkonzentration > 200 mg/dl)
  • Hyperparathyreoidismus (Überfunktion der Nebenschilddrüse), primäre – führt zur Hypercalcämie (Calciumüberschuss)
  • Hypothermie Schock, Hypoxie – Sauerstoffmangel im Schockzustand
  • Kawasaki-Syndrom – akute, fieberhafte, systemische Erkrankung, die durch eine nekrotisierende Vaskulitis (Gefäßentzündung) der kleinen und mittleren Arterien gekennzeichnet ist
  • Kollagenosen und Vaskulitiden (Gefäßentzündungen) – z. B. bei systemischem Lupus erythematodes, nekrotisierender Angiitis
  • Morbus Crohn
  • Mukoviszidose (zystische Fibrose) – genetischer Defekt, der sich vor allem durch die Produktion von zu zähem Schleim zeigt
  • Papillenobstruktion (z. B. Papillenstenose, Duodenalobstruktion, periampulläres Karzinom/als periampulläre Karzinome werden Pankreaskopfkarzinom, cholangiozelluläres Karzinom (CCC, Cholangiokarzinom, Gallengangskarzinom, Gallengangskrebs) und Ampullenkarzinom zusammengefaßt)
  • Parasiten in Gallengängen, wie z. B. Ascariasis, Echinokokkus, Clonorchiasis
  • Purpura Schönlein-Henoch
  • Reye-Syndrom
  • Ulcus duodeni (Zwölffingerdarmgeschwür)
  • Virale Infektionen wie beispielsweise Mumps, Coxsackie-Virus, Hepatitis, HIV, Cytomegalievirus, Adenoviren

*Hauptrisikofaktoren – Alkoholabusus und Gallensteinleiden verursachen zusammengenommen ca. 70-80 % aller akuten Pankreatitiden (Bauchspeicheldrüsenentzündungen).

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

  • Apolipoprotein-CII-Mangel
  • Hypercalcämie (Calciumüberschuss)
  • HypertriglyzeridämieRisikosteigerungen für die akute Pankreatitis (Referenzwert: Nicht-Nüchtern-Trigylzeridspiegel < 89 mg/dl (1 mmol/l)) [8]:
    • + 60 % bei 89-176 mg/dl (1,00-1,99 mmol/l)
    • + 130 % bei 177-265 mg/dl (2,00-2,99 mmol/l)
    • + 190 % bei 266-353 mg/dl (3,00-3,99 mmol/l)
    • + 290 % bei 354-442 mg/dl (4,00-4,99 mmol/l)
    • + 770 % bei ≥ 442 mg/dl (≥ 5,00 mmol/l)

Medikamente

Nachfolgend eine Liste von Medikamenten, die zu einer Pankreatitis führen können [sehr selten!] (Ein Anspruch auf Vollständigkeit besteht nicht!) [2-4]:

  • ACE-Hemmer* (Captopril**, Enalapril*, Simvastatin/1 Fall)
  • Nicht-steroidalen Antiphlogistika (Acetylsalicylsäure* (ASS), Ibuprofen*, Paracetamol)
  • Antibiotika
    • Sulfonamide (Sulfamethoxazol)
    • Metronidazol
    • Nitrofurantoin*
    • Tetracycline (Doxycyclin*)
    • Trimethoprim
  • Antiepileptika (Carbamazepin, Valproat)
  • Antihypertensia (Methyldopa)
  • Antimykotika (Fluconazol)
  • Antiphlogistika (Oxphenbutazon, 5-Aminosalicylsäure-Präparate*)
  • Antiprotozoenmittel (Pentamidin)
  • Biguanide (Phenformin
  • Biphosphate (Alendronsäure**)
  • Calciumantagonisten (Felodipin)
  • Darmtherapeutika (Antiphlogistika) – Olsalzin (setzt sich aus zwei Molekülen der Substanz Mesalazin zusammen), Mesalazin*
  • Dipeptidyl-Peptidase 4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren; Gliptine) (Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin)
  • Diuretika
    • Schleifendiuretika (Furosemid)
    • Thiaziddiuretika 
  • Glucocorticoide
  • H2-Antihistaminika (Cimetidin, Famotidin*)
    Immuntherapeutika (Interferon α)
  • Hormone
    • Cortison
    • Methandrostenolon (anaboles Steroid)
    • Östrogene* (insbesondere Hormonersatztherapie menopausaler Frauen [5])
  • Immunsuppressiva (Azathioprin)
  • Kombinationsimpfung gegen Masern und Mumps (1 Fall)
  • Lipidsenker
    • Fibrate (Ciprofibrat**)
  • Narkotikum (Propofol)
  • Virostatika
    • Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Didanosin/Dideoxyinosin, Lamivudin, Stavudin)
    • Fusionsinhibitoren  (Enfuvirtid)
  • Zytostatika (Asparaginase, Blinatumomab [7], Cytarabin, 6-Mercaptopurin)

*Zusammenhang wahrscheinlich
**Möglicher Kausalzusammenhang

Operationen – Untersuchungen

  • Abdominalchirurgische Eingriffe – postoperative Pankreatitis, z. B. nach Magenoperation
  • Intraoperative endoskopische Untersuchungen – Spiegelung der Gallen- u. Pankreaswege, z. B. nach ERCP (Endoskopisch retrograder Cholangio-Pankreatiko-Graphie)
  • Zustand nach Nierentransplantation – bei etwa 3 % der Nierentransplantierten entwickelt sich eine Pankreatitis

Weitere Ursachen

  • Traumata (Verletzungen, Unfälle)

Im angelsächsischen Sprachraum wird zur Memorierung der Auslöser einer Pankreatitis der Merkspruch "I GET SMASHED" verwendet, ein Akronym für: I: Idiopathisch, G: Gallensteine, E: Ethanol, T: Trauma, S: Steroide, M: Mumps, A: Autoimmun, S: Skorpiongift, H: Hypercalcämie, Hypertriglyzeridämie, E: ERCP, D: Drugs.

Literatur

  1. Martinez J, Johnson CD, Sanchez-Paya J, de Madaria E, Robles-Diaz G, Perez-Mateo M: Obesity is a definitive risk factor of severity and mortality in acute pancreatitis: an updated meta-analysis. Pancreatology. 2006;6(3):206-9. Epub 2006 Mar 17.
  2. Eland IA et al.: Drug-associated acute pancreatitis: twenty-one years of spontaneous reporting in The Netherlands. Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 2417 
  3. Werth B et al.: Drug-induced pancreatitis: experience of the Swiss Drug Adverse Effects Center (SANZ) 1981-1993. Schweiz. Med. Wochenschr. 1995, 125, 731.
  4. Mallory A, und Kern F, Jr.: Drug-induced pancreatitis: a critical review. Gastroenterology 1980, 78, 813.
  5. Oskarsson V et al.: Postmenopausal hormone replacement therapy and risk of acute pancreatitis: a prospective cohort study. CMAJ 2014, online 27. Januar; doi: 10.1503/cmaj.131064
  6. Sun X et al.: Meta-analysis: Tobacco smoking may enhance the risk of acute pancreatitis. Pancreatology. 2015 Mar 11. pii: S1424-3903(15)00040-X. doi: 10.1016/j.pan.2015.03.001.
  7. Rote-Hand-Brief: München 25.10.2016
  8. Pedersen SB et al.: Nonfasting Mild-to-Moderate Hypertriglyceridemia and Risk of Acute Pancreatitis. JAMA Intern Med. Published online November 7, 2016. doi:10.1001/jamainternmed.2016.6875
     
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