Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Ischämischer Apoplex

Beim ischämischen Apoplex (ischämischer Insult, Hirninfarkt; ca. 80-85 % der Fälle) kommt es zu einem thrombotischen oder embolischen Gefäßverschluss. Dabei ist der Apoplex meist durch eine Atherosklerose (Arteriosklerose, Arterienverkalkung) bedingt. Details zur Pathogenese der Atherosklerose s. u. der gleichnamigen Erkrankung.

Ursache des atherosklerosebedingten Schlaganfalls sind in ca. 50 % der Fälle arterielle Embolien (Verschluss eines Blutgefäßes durch mit dem Blut eingeschwemmten Material (Embolus)) und instabile Plaques (krankhafte Ablagerungen an den Gefäßwänden) als Ausgangsquellen arterieller Embolien. Weitere Ursachen eines ischämischen Apoplex sind kardiale Emboliequellen (ca. 20-30 % der ischämischen Insulte), Thrombophilien (Thromboseneigung) und nicht arteriosklerotische Gefäßerkrankungen (z. B. Dissektion, fibromuskuläre Dysplasie, Vaskulitis).

Beachte: Komplizierte Plaques in der Arteria carotis (Halsschlagader) sind auch ein wichtiger Risikofaktor für einen erneuten Schlaganfall [80].

Der Pathologe unterscheidet drei Formen des ischämischen Apoplexes:

1. arteriosklerotischer Schlaganfall durch Verschluss von großen Arterien (engl. large artery stroke, LAS)
2. Schlaganfall als Folge einer Kleingefäßerkrankung (engl. Small-Vessel-Stroke, SVS)
3. kardioembolischer Schlaganfall (engl. cardioembolic stroke, CES) durch Verschleppen von Thromben (Blutgerinnsel) aus dem linken Herzvorhof oder bei offenen Foramen ovale auch aus dem venösen Kreislauf: : z. B. Vorhofflimmern/-flattern, persistierendes Foramen ovale, Ventrikelthrombus, Endokarditis

Die TOAST-Klassifikation von Subtypen des akuten ischämischen Schlaganfalls kennt zudem noch zwei weitere Formen [62]:

• Schlaganfall einer anderen spezifischen Ätiologie: z. B. Dissektion Arteria carotis/vertebralis, Sichelzellanämie, Gerinnungsstörungen (z. B. Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom)
• Schlaganfall unbestimmter Ätiologie (kryptogener Apoplex) 
  • ≥ 2 Ursachen identifiziert
  • Negative Diagnostik
  • Unvollständige Diagnostik

Der kryptogene Apoplex ist im Regelfall auf ein embolisches Ereignis zurückzuführen (= Embolic Stroke of Undetermined Source (embolischer Schlaganfall mit unbestimmter Quelle/Herkunft, ESUS). Zu den wahrscheinlichsten Ursachen gehören:

• Thromboembolie durch okkultes (im Verborgenen) paroxysmales Vorhofflimmern (asymptomatisches paroxysmales Vorhofflimmern; "atrial fibrillation", AF). Des Weiteren durch eine Aortenatheromatose oder andere kardiale Quellen.
• paradoxe Embolie (Übertreten eines Embolus/Gefäßpropf vom venösen in das arterielle System des Körperkreislaufs durch einen Defekt im Bereich der Herzsepten/Herzscheidewand), die ihren Ursprung im systemischen venösen Kreislauf hat – beispielsweise durch ein offenes Foramen ovale (persistierendes Foramen ovale, PFO), Vorhofseptumanomalien/Vorhofseptumdefekt, Ventrikelseptumdefekt ("Loch in der Herzscheidewand")
• unbekannte Thrombophilie (Thromboseneigung): z. B. Hyperkoagulabilität (pathologisch erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes mit erhöhter Neigung intravasaler Thrombenbildungen), die mit einem Malignom (Tumorerkrankung) assoziiert ist.
• zerobrovaskuläre Erkrankungen, die mit einer Stenose (Verengung) < 50 % oder anderer Vaskulopathien (Gefäßerkrankungen: z. B. Dissektion/Riss oder ein Hämatom (Bluterguss in der Wand der Arteria carotis interna oder Arteria vertebralis, fibromuskuläre Dysplasie/ fibromuskuläre Dysplasie) einhergehen.

Ein Schlaganfall im Kindesalter („childhood stroke“) ist häufig multifaktoriell bedingt, die Bandbreite der abzuklärenden Risikofaktoren ist groß: Arteriopathien (arterielle Erkrankungen), kardiale Erkrankungen und Koagulopathien (Gerinnungsstörung) stehen an erster Stelle (s. u. Ätiologie).

Hämorrhagischer Appoplex

Beim hämorrhagischen Apoplex (intrazerebrale Blutung (ICB); ca. 15-20 % der Fälle) kommt es dagegen zu einer spontanen Gefäßruptur (Zerreißung eines Blutgefäßes). Auch hier ist der grundlegende Pathomechanismus in der Atherosklerose und gleichzeitig in der arteriellen Hypertonie (Bluthochdruck) zu finden.

Ursachen des hämorrhagischen Apoplexes sind u. a. die Subarachnoidalblutung (SAB; Blutung zwischen der Spinnengewebshaut und der weichen Hirnhaut; 3-5 % aller Schlaganfälle) und die intrazerebrale Blutung (ICB, Hirnblutung; 10-12 % aller Schlaganfälle).

Bei beiden Formen des Apoplexes kommt es zu einer Minderperfusion (Minderdurchblutung) der betroffenen Hirnareale, die zu neurologischen Defiziten führt.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  • sind Verwandte ersten Grades betroffen, erhöht sich das Risiko um das 1,9-fache
  • kardiovaskuläre Ereignisse in der Familie 
  • Genetische Erkrankungen
  • • Neurofibromatose Typ 1
    • Trisomie 21
• Blutgruppe – Blutgruppe AB
  • Blutgruppe A geht mit ein um 16 % höheres Risiko einher, vor dem 60. Lebensjahr einen Schlaganfall zu erleiden, als Personen mit anderen Blutgruppen; Blutgruppe 0 senkt dagegen das frühe Erkrankungsrisiko um 12 % [81]
• Ethnische Herkunft – Afroamerikaner, Ureinwohner Nordamerikas und indigene Völker aus der Region des heutigen US-Bundesstaats Alaska (Inupiaq, Yupik, Aleut, Eyak, Tlingit, Haida, Tsimshian) haben ein höheres Apoplexrisiko.
• Geschlecht
  • Männer
    • Männer sind häufiger betroffen als Frauen: Das Risiko für Männer vom 55. Lebensjahr bis zum etwa 75. Lebensjahr ist mehr als 50 % höher als das für Frauen!
    • Männer sind häufiger betroffen, wenn sie in der Anamnese Störungen der Erektion aufweisen (+35 %) [52]
  • Frauen
    • Frühe Menarche: erste Menstruationsblutung vor dem 13. Lebensjahr erhöht das Risiko für einen Apoplex vor dem 65. Lebensjahr [84]
    • Schwangerschaft im Alter von 12-24 Jahren (relative Inzidenzrate (IRR) von 2,2) [48]
    • Bluthochdruck in der Schwangerschaft (+80 %) [52]
    • Vorzeitige bzw. frühe Menopause: +88 % bei vorzeitiger und +40 % bei früher Menopause [70].
    • Späte Menopause (≥ 55 Jahren): Gefahr für hämorrhagischen Insult 2,4-fach höher als bei Menopause zwischen 50-54 Jahren [52]
    • Frühgeburt (+60 %; Totgeburt (ca. +90 %) [52]
• Lebensalter
  • zunehmendes Alter (nach dem 55. Lebensjahr Verdoppelung des Risikos alle 10 Jahre)
  • Schwangerschaft von Frauen im Alter von 12-24 Jahren (relative Inzidenzrate (IRR) von 2,2) [48]
• Körpergröße – Kinder, die im Schulalter etwas kleiner als der Durchschnitt sind, haben als Erwachsene ein erhöhtes Risiko für ischämische Schlaganfälle [58]:
  • Jungen und Mädchen, die 5-8 cm kleiner waren als der alterstypische Durchschnitt, hatten ein um 11 %  bzw. 10 % erhöhtes Risiko für einen ischämischen Insult (Hazard Ratio = 0,89 bzw. 0,9)
  • Risiko für eine intrazerebrale Blutung (ICB; Hirnblutung) stieg nur bei Männern (HR = 0,89) und nicht bei Frauen (HR = 0,97) an
• Sozioökonomische Faktoren – niedriger sozioökonomischer Status [51]
• Apoplex in der Anamnese (Vorgeschichte)

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Hoher Kochsalzkonsum: Studien zeigen, dass 10 g Salz/Tag das Risiko für einen Schlaganfall um 23 % erhöhen. Diese Menge entspricht dem in westlichen Ländern üblichen Kochsalzkonsum [5].
  • Rotes und verarbeitetes Fleisch (definiert als über 50 g/Tag), aber weniger Vollkornprodukte, Obst und Gemüse, Nüsse und Samen, auch weniger Käse und Molkereiprodukte → ischämischer Apoplex [73]
  • Konsum von Eiern: Risiko für hämorrhagische Apoplexe stieg pro 20 g/Tag um den Faktor 1,25 an [73]
  • Erhöhte Cholesterinwerte durch erhöhte Zufuhr gesättigter Fettsäuren (tierische Fette, enthalten in Wurst, Fleisch, Käse). Stattdessen sollten vor allem mehrfach ungesättigte Fettsäuren aus pflanzlichen Fetten sowie Fischen verzehrt werden [5]. Studien zeigen, dass die vorwiegende Verwendung von Olivenöl und der regelmäßige Verzehr von Nüssen mit einer niedrigen Schlaganfallrate assoziiert ist [41].
    
  • Hohe Zufuhr stark zuckerhaltiger Lebensmittel (z. B. Süßigkeiten, Süßgetränke) – dadurch steigt auf lange Sicht der Blutzucker-Spiegel, der gefäßschädigend wirkt [43].
  • Hohe Zufuhr von Süßgetränken, vor allem wenn sie mit künstlichen Süßstoffen versetzt sind [55]
  • Geringer Verzehr von Vollkornprodukten; Ballaststoffzufuhr ist invers assoziiert mit der Apoplex-Inzidenz [19], d. h. je weniger Ballastzufuhr, umso höher das Schlaganfallrisiko
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum 
  
  • Tabak (Rauchen, Passivrauchen) [3, 4]; (1,67-faches Risiko) [45]
  • Alkohol
    • 1-2 alkoholische Getränke/die (Tag) mindern das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall; ≥ 3 Getränke/die führte zu einer Zunahme Intrazerebraler Blutungen (ICB; Hirnblutung) und Subarachnoidalblutungen [50]
      • maximal ein Getränk pro Tag: 9 % Risikoreduktion für einen ischämischen Schlaganfall (relatives Risiko RR 0,90; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,85-0,95)
      • 1-2 Getränke/die: 8 % Risikoreduktion  (RR 0,92; 0,87-0,97) 
      • 3-4 Getränken am Tag: Anstieg des Risikos für einen ischämischen Schlaganfall um 8 % (RR 1,08; 1,01-1,15)
      • > 4 Getränke/die: Anstieg des Risikos für einen ischämischen Schlaganfall um 14 %  (RR 1,14; 1,02-1,28) und  Anstieg von intrazerebralen Blutungen um 67 %  (RR 1,67; 1,25-2,23) und Subarachnoidalblutungen um 82 % (1,82; 1,18-2,82)
      Eine neue Auswertung, in die Daten von 160.000 Erwachsenen einbezogen wurden, widerspricht dem [66]. Die Auswertung erfolgte nach der Methode der Mendel'schen Randomisierung: dabei wurden zwei genetische Varianten (rs671 und rs1229984) bei den 160.000 Erwachsenen gemessen, die den Alkoholkonsum erheblich reduzieren. Diese genetischen Varianten führen zu einem 50-fachen Unterschied im durchschnittlichen Alkoholkonsum, von nahezu 0 auf etwa 4 Getränke pro Tag. Gleichermaßen führen die genetischen Varianten, die den Alkoholkonsum verringerten, auch zu einer Reduktion des Blutdruck- und Schlaganfallrisikos. Im Ergebnis konnten die Autoren zeigen, dass Alkohol das Risiko eines Schlaganfalls um etwa ein Drittel (35 %) für jeweils 4 zusätzliche Getränke pro Tag erhöht, ohne dass es zu einem präventiven Effekt durch leichten oder mäßigen Alkoholkonsum kommt.
    • lineare Beziehung zwischen dem Ausmaß des Alkoholkonsums und dem Apoplexrisiko: für Männer, die mehr als 21 Drinks pro Monat konsumieren, steigt das Apoplexrisiko um 22 % (= jeden Tag ein Glas Wein ist schon zu viel) [1]. 
    • 2,09-faches Risiko für hohen oder schweren episodischen Alkoholkonsum versus nie oder ehemalige Trinker [45]
• Drogenkonsum
  
  • Cannabis (Haschisch und Marihuana)
    • Es gibt Hinweise für einen kausalen Zusammenhang zwischen Cannabis (Haschisch und Marihuana) und zerebrovaskulären Ereignissen [24].
    • Weder kumulativer Lebenszeit-Marihuanagebrauch noch neuere Verwendung von Marihuana war mit dem Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), Apoplex oder transitorisch ischämischer Attacke (TIA; plötzlich auftretende Durchblutungsstörung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden) im mittleren Alter assoziiert [53].
      • Regelmäßiger und intensiver Cannabiskonsum im mittleren Alter geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse einher [82]. 
    • Unter Berücksichtigung möglicher Cofaktoren wie Tabakrauchen, E-Zigarette benutzen und Alkoholkonsum konnte nachgewiesen werden, dass das Schlaganfall-Risiko mit einer Odds Ratio von 1,82 (95-%-Konfidenzintervall 1,08 bis 3,10) für den Cannabis-Konsum insgesamt erhöht war und für Personen, die an mehr als zehn Tagen im Monat Cannabis konsumierten mit 2,45 (1,31 bis 4,60) [69].
  • Heroin
  • Kokain und Amphetamine/Methamphetamin ("Crystal Meth") sind eine häufige Ursache von Schlaganfällen. Besonders in der Altersgruppe der 18- bis 44-Jährigen wird jeder siebte Schlaganfall durch Drogenkonsum ausgelöst. Amphetamine und Kokain können den Blutdruck schlagartig erhöhen. Bei Kokain kann es auch zu einem Gefäßkrampf kommen, bei Amphetaminen kommt es zu Hirnblutungen. Eine US-Studie hat ergeben, dass Amphetamin-Konsumenten ein 5-fach erhöhtes Risiko für eine Hirnblutung haben, den sogenannten hämorrhagischen Schlaganfall. Die andere Form ist der ischämische Schlaganfall, ausgelöst durch eine plötzliche Durchblutungsstörung im Gehirn. Als Folge sterben innerhalb weniger Minuten Hirnzellen ab. Nach der US-Studie verdoppelte Kokain sowohl das Risiko des ischämischen als auch des hämorrhagischen Schlaganfalls [6].
  • Opiate
• Körperliche Aktivität
  
  • Bewegungsmangel (körperliche Inaktivität)
    
  • Langes Sitzen (mind. 8 Stunden pro Tag) vor dem Computer, beim Lesen oder vor dem Fernseher: 4,5-mal höheres Apoplexrisiko als bei Probanden mit weniger als vier Sitz-Stunden in der Freizeit [74]
• Psycho-soziale Situation (2,2-faches Risiko) [45]
  
  • Chronischer Stress (Dauerstress) [7, 17]
  • Einsame und sozial isolierte Menschen (+39 %) [59]
  • Feindseligkeit [17]
    
  • Wutanfall (Trigger; in den ersten beiden Stunden steigt das Risiko um den Faktor 3) [13]
  • Arbeitsstress (Kategorie: hohe Anforderungen, geringes Maß an Kontrolle); Frauen 33 %, Männer 26 % höheres Apoplexrisiko [35]
  • Lange Arbeitszeiten (> 55 h/Woche) [31]
  • Einsamkeit und soziale Isolierung (32 % erhöhtes Risiko (gepooltes relatives Risiko 1,32; 1,04 bis 1.68) [42]
• Schlafdauer
  • Schlafdauer 9-10 Stunden – In einer großangelegten Studie wurde beobachtet, dass Menschen, die 9-10 Stunden schliefen, zu 10 % häufiger kardiovaskuläre Ereignisse wie einen Apoplex (Schlaganfall) erlitten als diejenigen, die 6-8 Stunden schliefen. Betrug die Schlafdauer mehr als 10 Stunden, erhöhte sich das Risiko auf 28 % [63].
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas)
  • erhöht das Risiko für den Apoplex [43]
  • Risikoerhöhung insb. für den Hirninfarkt [2]
  • überdurchschnittlicher Body-Mass-Index im Alter von 7-13 Jahren erhöht das Apoplexrisiko [57]
    • Mädchen: wenn der Durchschnitts-BMI um eine Standardabweichung (entsprechend eine Gewichtszunahme um 6,8 kg) übertroffen wurde, steigert dieses das Schlaganfallrisiko bis zum Alter von 55 um 26 %; wenn der BMI um zwei Standardabweichungen über dem Schnitt (16,4 kg zusätzliches Gewicht) lag, stieg das Risiko um 76 %
    • Jungen: eine BMI-Standardabweichung mehr (5,9 kg Gewicht) = Zunahme des Risikos für einen frühen Insult um 21 %, zwei Standardabweichungen (14,8 kg) Erhöhung um 58 %
  Beachte: Bei Biobankstudien mit sogenannter Mendelscher Randomisierung konnte für die phänotypisch definierte Kohorte "Apoplex" keine Signifikanz bzgl. der Adipositas nachgewiesen werden. Signifikanzen für mit erhöhtem BMI einhergehender Risiken ergaben sich bei voller Adjustierung  bei der arteriellen Hypertonie/Bluthochdruck (65 %) und beim Diabetes mellitus Typ 2 153 %) [56].
  
• Androide Körperfettverteilung, das heißt abdominales/viszerales, stammbetontes, zentrales Körperfett (Apfeltyp) – es liegt ein hoher Taillenumfang bzw. ein erhöhter Taille-Hüft-Quotient (THQ; englisch: waist-to-hip-ratio (WHR)) vor; 1,44-faches Risiko [45]
  Bei der Messung des Taillenumfangs gemäß der Richtlinie der International Diabetes Federation (IDF, 2005) gelten folgende Normwerte:
  
  • Männer < 94 cm
  • Frauen < 80 cm
  Die Deutsche Adipositas-Gesellschaft veröffentlichte 2006 etwas moderatere Zahlen für den Taillenumfang: < 102 cm bei Männern und < 88 cm bei Frauen.
• Die abdominelle Adipositas geht bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für ischämische Hirninfarkte einher. Mithilfe der Mendelschen Randomisierung wurden die Auswirkungen von Taille-Hüft-Index (THI) – als Indikator der abdominellen Adipositas – auf die Mediatoren systolischer Blutdruck und Nüchternglucose untersucht. Die Untersuchung zeigte:
  • 12 % des Effekts, den der THI auf das Insultrisiko ausübt, ging auf den systolischen Blutdruck zurück.
  • Die Nüchternglucose und die HBA1c-Werte trugen nichts zum THI-Effekt bei.
  Die abdominelle Adipositas erhöht das Schlaganfallrisiko weitestgehend unabhängig von systolischen Blutdruck und Glucosespiegel [71].
  Fazit: Die abdominelle Adipositas getriggert eigenständig pathologische (krankhafte) Prozesse (z. B. Entzündungsprozesse, gesteigerte Gerinnung und beeinträchtigte Fibrinolyse/Auflösung eines Fibringerinnsels durch Enzymeinwirkung), die Apoplexe verursachen können.

Krankheitsbedingte Ursachen

• Aneurysma (Ausweitung der Gefäßwand einer Arterie) der Hirnarterien
• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck)
  • Bluthochdruck in der Anamnese oder Blutdruck von 140/90 mmHg oder höher (2,98-faches Risiko); war mehr assoziiert mit hämorrhagischen als mit ischämischen Apoplex [45]
  • Anstieg des systolischen Blutdruckes um 10 mmHg erhöht das Apoplexrisiko um ca. 10 % [32]
• Atherosklerose
• Bindegewebserkrankungen (Ehlers-Danlos-Syndrom; Marfan-Syndrom)
• Carotisstenose (Verengung der Halsschlagader)
  • Extrakranielle Carotisstenose ("außerhalb des Schädels gelegen") (15 % aller zerebralen Ischämien/Gehirnminderdurchblutung)
  • Stenose (Verengung) der Arteria carotis communis (ACC-Stenose) oder/und einer ihrer Abgangsgefäße
  • Stenose der Arteria carotis interna (ACI-Stenose) – Ursache für schätzungsweise 7-15 % aller ischämischen Schlaganfäll
• Chronische Nierenkrankheit (CKD; chronische Niereninsuffizienz)
  
• Depression (inkl. depressive Symptome) [17]
  
• Diabetes mellitus
  • 1,16-faches Risiko [45]
  • Ältere Bewohner von Pflegeheimen in Frankreich, die an einem Typ-2-Diabe­tes litten, und regelmäßig Paracetamol einnahmen, hatten ein mehr als 3-fach erhöhtes Risiko, innerhalb der Beobachtungszeit von 18 Monaten einen Schlaganfall zu erleiden [64].
• Dissektion (Aufspaltung der Wandschichten) der A. carotis (häufige Ursache für Schlaganfälle bei jüngeren Menschen: Anteil von 10-25 %) [46, 47]; häufige Ursachen: Manipulationen an der Halswirbelsäule oder Traumen; klinische Symptomatik: Ischämische Schlaganfälle (bis 90 %), Kopf- oder Halsschmerzen (30-70 %), Horner-Syndrom (15-35 %) sowie pulssynchroner Tinnitus (Ohrgeräusche) und Hirnnervenausfälle bis zu 10 %
• Dyslipidämien/Hyperlipoproteinämien (Fettstoffwechselstörungen – siehe unten unter Labordiagnosen)
• Hämorrhagische Diathese (erhöhte Blutungsneigung)
• Herzerkrankungen (3,17-faches Risiko) [45]
  • Endokarditis (Herzinnenhautentzündung) (juveniler Apoplex; Apoplex bei jungen Menschen)
  • Herzrhythmusstörungen, v. a. Vorhofflimmern (VHF)  [häufigste Ursache bei älteren Patienten]
    • Bei 23,7 % der Post-Schlaganfall-Patienten wurde in einer Metaanalyse ein Vorhofflimmern entdeckt [27]
    • VHF gilt als Hauptursache des kryptogenen Schlaganfalls (Schlaganfall unbekannter Ursache)
    • Patienten mit VHF, die nur Acetylsalicylsäure (ASS) einnahmen, wurden analysiert in Bezug auf die Apoplexrate (%/Jahr) in Abhängigkeit von der Art des VHFs [21]:
      • paroxysmales VHF: 2,1 %/Jahr
      • persistierendes VHF: 3,0 %/Jahr
      • permanentes VHF: 4,2 %/Jahr
    • Tachykarde Herzrhythmusstörungen (Herzrhythmusstörungen, die mit einer Herzfrequenz von mehr als 100 Schlägen pro Minuten einhergehen)
  • Kongenitale Vitien (angeborene Herzfehler): z. B. Foramen ovale (Verbindung zwischen den Herzvorhöfen; Prävalenz: 25-50 %; 30-50 % bei kryptogenen Apoplex) (juveniler Apoplex; Apoplex bei jungen Menschen)
  • Koronare Herzerkrankung (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung)
  • Myokardinfarkt (Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Wochen)
• Hyperkoagulopathien – Gerinnungsstörungen, welche mit einer erhöhten Gerinnbarkeit des Blutes einhergehen
• Infektionen
  • Bei Kinder werden als Ursache Infektionen diskutiert: In einer Studie wurde für 18 % der Kinder mit Apoplex in der Woche vor dem Insult eine Infektion dokumentiert (Kontrollgruppe: 3 %). Am häufigsten waren dies obere Atemwegsinfektionen [33].
  • Bakterielle Endokarditis (Herzinnenhautentzündung)
  • Herpes zoster (Gürtelrose) [38] – ischämischer Infarkt war in der ersten Woche nach Ausbruch der Krankheit 2,4-fach häufiger [39]
  • Helicobacter pylori-Infektion – Schlaganfallrate war erhöht bei Vorliegen von [75]:
    • IgG-Antikörpern gegen H. pylori um 43 % höher als bei solchen ohne Antikörper gegen den Magenkeim 
    • H.-pylori-Virulenzfaktor Zytokin-assoziiertes Gen A (Cag-A) (+77 %)
  • Weitere Infektionen wie Meningitis (Hirnhautentzündung), Neurosyphilis, die Neuroborreliose, AIDS, Rickettsien und Malaria 
• Insomnie (Schlafstörungen) [14, 54]
• Intrazerebrale Blutung (ICB), spontane → Entwicklung eines ischämischen Schlaganfalls (HR 3,1; [2,1; 4,5]) [78]
• Kardiale Tumoren (Vorhofmyxom)
• Koagulopathien (Gerinnungsstörung) – Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Prothrombinmutation (G20210A), Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A), Antithrombinmangel, Faktor-VIII-Erhöhung (juveniler Apoplex)
• Kopf- oder Halstrauma
• Moyamoya-Krankheit (von jap. moyamoya „Nebel“); Krankheit der Gehirngefäße (insbesondere der Arteria carotis interna und der Arteria cerebri media), bei der es zu einer Stenose (Verengung) oder einem Obliteration (Verschluss) von Hirnarterien kommt; seltene Ursache für einen juvenilen Apoplex bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen)
• Periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) – fortschreitende Verengung bzw. Verschluss der die Arme/ (häufiger) Beine versorgenden Arterien, meist aufgrund von Atherosklerose (Arteriosklerose, Arterienverkalkung)
• Persitierendes Foramen Ovale (PFO)
• Polyglobulie (Synonym: Erythrozytose); Erhöhung der Zahl der Erythrozyten (rote Blutkörperchen) über den physiologischen Normwert
• Präeklampsie (Auftreten einer Hypertonie/Bluthochdruck und Proteinurie/erhöhte Ausscheidung von Eiweiß mit dem Urin in der Schwangerschaft) – verdoppelt das Risiko auf einen späteren Apoplex (Schlaganfall)
• Transitorische ischämische Attacke (TIA), vorangehende – plötzlich auftretende Durchblutungsstörung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden
• Schlafbezogene Atmungsstörungen (SBAS) [44]:
  • Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) – gekennzeichnet durch die Obstruktion oder komplettem Verschluss der oberen Atemwege während des Schlafes; häufigste Form der Schlafapnoe (90 % der Fälle)
  • Zentrales Schlafapnoe-Syndrom (ZSAS) – gekennzeichnet durch wiederholte Atemstillstände durch fehlende Aktivierung der Atemmuskeln; 10 % der Fälle
• Sinusvenenthrombose (SVT; < 1 % der Fälle); Anwenderinnen oraler Kontrazeptiva haben ein erhöhtes Risiko, eine Sinusthrombose zu erleiden; dies gilt insb. für adipöse Frauen, bei denen es 29,26-fach häufiger zu der venösen Abflussstörung aus dem Gehirn kam [40]
  
• Stress-Kardiomyopathie (Synonyme: Broken-Heart-Syndrom (Gebrochenes-Herz-Syndrom), Tako-Tsubo-Kardiomyopathie (Takotsubo-Kardiomyopathie), Tako-Tsubo Cardiomyopathie (TTC), Tako-Tsubo-Syndrom (Takotsubo-Syndrom, TTS), transiente linksventrikuläre apikale Ballonierung) – primäre Kardiomyopathie (Herzmuskelerkrankung), die durch eine kurzfristige Einschränkung der Myokardfunktion (Herzmuskelfunktion) bei insgesamt unauffälligen Koronargefäßen (Herzkranzgefäßen) charakterisiert ist; klinische Symptomatik: Symptome eines akuten Myokardinfarkts (Herzinfarkt) mit akutem Thoraxschmerz (Brustschmerzen), typischen EKG-Veränderungen und Anstieg der myokardialen Marker im Blut; bei ca. 1-2 % der Patienten mit der Verdachtsdiagnose eines akuten Koronarsyndroms findet sich bei einer Herzkatheteruntersuchung statt der vermeintlichen Diagnose einer koronaren Herzerkrankung (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung) eine TTC; bei nahezu 90 % der von einer TTC betroffenen Patienten handelt es sich um Frauen im postmenopausalen Alter; erhöhte Mortalität (Sterberate) bei jüngeren Patienten, insbesondere bei Männern, was maßgeblich bedingt ist durch eine erhöhte Rate an zerebralen Blutungen (Hirnblutungen) und epileptischen Anfällen; mögliche Trigger sind Stress, Angst, schwere körperliche Arbeit, Asthmaanfall oder eine Gastroskopie (Magenspiegelung);
  Risikofaktoren für einen plötzlichen Herztod beim TTC sind: männliches Geschlecht, jüngeres Lebensalter, verlängertes QTc-Interval, apikaler TTS-Typ und akute neurologische Störungen; Langzeit-Inzidenz für Apoplexe (Schlaganfälle) war nach fünf Jahren bei Patienten mit dem Takotsubo-Syndrom mit 6,5 % deutlich höher als bei Patienten mit Myokardinfarkt (Herzinfarkt) mit 3,2 % [60]
• Subarachnoidalblutung (SAB; arterielle Blutung in den Subarachnoidalraum/ flüssigkeitsgefüllten Raum zwischen Arachnoidea (Sinnenwebenhaut) und Pia mater (direkt dem Gehirn und Rückenmark aufliegende Bindegewebsschicht; ca. 5 % aller Apoplexe; ca. 85 % dieser Fälle sind auf eine Ruptur eines Aneurysmas zurückzuführen)
• Subklinische Inflammation (engl. "silent inflammation") – permanente systemische Inflammation (Entzündung, die den gesamten Organismus betrifft), die ohne klinische Symptomatik verläuft
• Systemischer Lupus erythematodes (SLE) – Gruppe von Autoimmunerkrankungen, bei der es zur Bildung von Autoantikörpern kommt
• Transitorische ischämische Attacke (TIA), vorangehende – plötzlich auftretende Durchblutungsstörung des Gehirns, die zu neurologische Störungen führt, die sich innerhalb von 24 Stunden zurückbilden
• Vaskulitis (entzündliche Erkrankungen der Blutgefäße) (juveniler Apoplex; Apoplex bei jungen Menschen)
• Vorhoffibrose [72] → Vorhofflimmern (VHF) und kryptogenen Apoplex („Embolic Stroke of Undetermined Source“ (ESUS))
• Zerebrale Amyloidangiopathie (ZAA) – degenerative Vaskulopathie, die klassischerweise mit spontanen lobulären intrazerebralen oder sulcalen Blutungen einhergeht; Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) beträgt 30 % bei 60- bis 69-Jährigen und 50 % bei 70- bis 89-Jährigen
  Beachte: Die Thrombozytenaggretationshemmer- bzw.  -funktionshemmung, die orale Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten sowie eine Statintherapie erhöhen das Risiko einer intrazerebralen Blutung (ICB; Hirnblutung)!
• Zerebrale Angiopathien (als Ursache von ischämischen Schlaganfällen im Kindesalter)
  

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Apolipoprotein (Apo)B/ApoA1 Quotient (1,84-faches Risiko) [45]
• C-reaktives Protein (CRP)
• Eisenmangelanämie (Ferritin ↓)
• Erythrozytose – erhöhte Anzahl roter Blutkörperchen
• Glomeruläre Filtrationsrate ↓ (eGFR: ab Stadium CNI 2: eGFR: 89-60) [43]
• Hyperhomocysteinämie – Erhöhte Homocystein-Werte gehen mit einem erhöhten Risiko für ischämische und rezidivierende Apoplexe einher; es besteht jedoch kein eindeutiger Zusammenhang mit hämorrhagischen Apoplexen [15]
• Hyperlipoproteinämien (Fettstoffwechselstörungen)
  
  • Hypercholesterinämie:
    
    • hohe LDL-Cholesterin-Werte (> 115 mg/dl bzw. > 3 mmol/l) (Risikoerhöhung für einen ischämischen Apoplex)
    • HDL-Cholesterin: < 40 mg/dl – Zeitraum 10 Jahre, Risikoerhöhung 59 % [23]
      
    • Quotient aus Gesamt- und HDL-Cholesterin: ≥ 5 – Zeitraum 10 Jahre, Risikoerhöhung: 47 % [23]
    • Gesamtcholesterin [43]
  • Hypocholesterinämie
    • LDL-Cholesterin < 70 mg/dl versus Frauen mit LDL-C-Werten von 100 bis < 130 mg/dl.: 2,17-faches Risiko für einen hämorrhagischen Insult [68]
  • Hypertriglyzeridämie (bei Männern mit einem nicht nüchtern gemessenen Triglyceridwert von 89-176 mg/dl ist das Apoplexrisiko schon um 30 % und bei über 443 mg/dl sogar um das 2,5-fache, gegenüber Männern mit Triglyceridwerten unter 89 mg/dl, erhöht. Bei Frauen stieg das Risiko bei sehr hohen Triglyceridwerten im Vergleich zu niedrigen Triglyceridwerten sogar auf bis das 3,8-fache an.) [8]
  • Triglyceride < 74 mg/dl: Frauen mit Triglyceridspiegeln im niedrigsten Quartil (≤ 74 mg/dl nüchtern beziehungsweise ≤ 85 mg/dl nicht nüchtern) verglichen mit Frauen aus dem höchsten Quartil (> 156 mg/dl beziehungsweise > 188 mg/dl): 2-faches Risiko für einen hämorrhagischen Apoplex [68]
  • Erhöhter Lipoprotein(a)-Wert – lipidbasierter Marker für kardiovaskuläre Komplikationen wie Myokardinfarkt (Herzinfarkt) und Apoplex (Schlaganfall)
• Hyperurikämie [12]
• Nüchternglucose (Nüchternblutzucker) [49]
  • Prädiabetes gemäß der Definition der American Diabetes Association: 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) (1,06-faches Risiko) 
  • Prädiabetes gemäß der WHO-Definition: 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) (1,20-faches Risiko)

Medikamente

• Alphablocker:
  • In den ersten 21 Tagen nach der ersten Verordnung von Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin oder Terazosin kam es zu einem Anstieg der ischämischen Apoplexe (Schlaganfälle) um 40 % kommt [37]
  • Patienten, die gleichzeitig neben einem Alphablocker ein weiteres Antihypertensivum (Medikament zur Blutdrucksenkung) einnahmen, hatten in der Postexposition-1-Periode ( ≤ 21 Tage danach) kein erhöhtes Apoplexrisiko und die Inzidenz in der Postexposition-2-Periode (22-60 Tage danach) sank noch weiter (IRR 0,67) [37]
    Fazit: Möglicherweise reagieren Normotoniker empfindlicher gegenüber dem First-dose-Effekt der Alphablocker.
    
  • ALLHAT-Studie: Doxazosin-Patienten hatten ein höheres Risiko für Schlaganfälle und kombinierte kardiovaskuläre Erkrankungen als Chlorthalidon-Patienten. Das Risiko für KHK war verdoppelt [10].
• Antidopaminerge Antiemetika – Domperidon, Metopimazin* und Metoclopramid* (*stärkste Risikoerhöhung) [79]
• L-α-Glycerylphosphorylcholin (Alpha-GPC) (Nootropikum) [77]
• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR; z. B. Ibuprofen, Diclofenac) inkl. COX-2-Hemmer (Synonyme: COX-2-Inhibitoren; allgemein: Coxibe; z. B. Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib) – erhöhtes Risiko bei aktueller Einnahme von Rofecoxib und Diclofenac [9]; erhöhtes Risiko eines ischämischen Infarkts bei Einnahme von Diclofenac und Aceclofenac bis 30 Tage vor dem Ereignis [22] 
  
• Aceclofenac ist ähnlich wie Diclofenac und die selektiven COX-2-Inhibitoren mit einem erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse assoziiert [Quelle: Rote-Hand-Briefe; BfArM].
• Paracetamol (Gruppe der nichtsauren Analgetika) erhöhte als Schmerztherapie bei Altenheimbewohnern (N = 5.000; 2.200 Probanden nahmen täglich Paracetamol ein, die durchschnittliche Dosis betrug 2.400 mg) die Rate für Apoplexe im Mittel auf das Dreifache [67].
• Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva (Antibabypille) der neuen Generation stehen mit einem erhöhten Risiko eines erstmaligen Hirninfarkts in Verbindung. Bei hormonellen Kontrazeptiva mit niedrigerer Östrogenkonzentration war das Hirninfarktrisiko im Vergleich zu denen mit normaler Östrogenkonzentration niedriger.
  Alle vier Generationen von Gestagenen wurden mit einem erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall assoziiert. Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall schien bei den Nutzern der vierten Generation etwas geringer zu sein als bei denen der Vorläufergenerationen von Gestagenen [29].
  Hinweis: Eine transdermale Östrogentherapie (Pflastertherapie) erhöht nicht das Risiko für ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse.
• Regadenoson (selektiver koronarer Vasodilatator), der nur zu diagnostischen Zwecken angewendet werden darf (Stressauslöser für Myokardperfusionsaufnahmen; myocardial perfusion imaging, MPI), erhöht das Apoplexrisiko; Kontraindikationen (Gegenanzeigen): Vorhofflimmern in der Vorgeschichte oder bestehendes Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie (niedriger Blutdruck); Cave. Aminophyllin wird zur Beendigung von Regadenoson-bedingten Anfällen nicht empfohlen! [20]
• Statine – medikamentöse Senkung von LDL-Cholesterin geht mit einer absoluten Risikoerhöhung um 0,3 % für hämorrhagische Infarkte einher [85]
• Therapie mit rekombinanten Wachstumshormonen (STH) in der Kindheit – im Erwachsenenalter: Faktor 3,5 bis 7,0 erhöhte Inzidenzrate von hämorrhagischen Schlaganfällen; Faktor 5,7 bis 9,3 erhöhte Rate von Subarachnoidal­blutungen [18]

Operationen

• Herzkatheteruntersuchungen
• Herzoperationen
• Perkutane Koronarintervention (PCI)  → ischämische Schlaganfälle nach PCI/Verfahren, das zur Erweiterung von stenosierten (verengten) oder vollständig verschlossenen Koronarien (Arterien, die kranzförmig das Herz umgeben und den Herzmuskel mit Blut versorgen) dient (= Post-PCI-Schlaganfälle) (relativ seltene Komplikation)

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen) 

• Lärm
  • Straßenlärm: Im Vergleich zu Straßenlärm < 55 db erhöht Straßenlärm > 60 db das Apoplexrisiko bei Erwachsenen um signifikante 5 % und bei über 75-Jährigen um signifikante 9 % [34]
  • Fluglärm:  Anstieg des durchschnittlichen Lärmpegels um 10 Dezibel erhöht das Schlaganfallrisiko um 1,3 % [65]
• Luftschadstoffe
  • Feinstaub [25, 43] durch Umwelt, Haushalt (durch Kohleofen und Herd)
    • Feinstaub (Partikel mit einer Masse von < 2,5 μm Durchmesser, PM2,5), Stickstoffdioxid (NO₂), Ruß und Ozon (O₃) [76]
  • Smog (Feinstaub, Stickstoffdioxid, Schwefeldioxid) [28] 
• Wetter
  • Temperaturstürze (Risikoerhöhung; das Risiko bleibt 2 weitere Tage erhöht; Temperaturabfall um je etwa 3 °C erhöht das Apoplexrisiko um 11 %) [36]
  • Schneller Wechsel der Luftfeuchtigkeit sowie des Luftdrucks [36]
• Schwermetalle (Arsen, Cadmium, Blei, Kupfer) [61]

Weitere Ursachen

• Gefäßwanddissektion (Einriss der Gefäßinnenwand) – z. B. nach chiropraktischen Eingriff an der Halswirbelsäule (betroffen sind die sogenannten Vertebralarterien)
• Perioperative Gabe von nur einem Erythrozytenkonzentrat [30]
• Traumata der Halswirbelsäule – Auftreten eines ischämischen Apoplexes während des Krankenhausaufenthaltes [16]
• Zustand nach Stentimplantation bei intrakranieller Stenose – Nach einer Stentangioplastie (Angioplastie, bei der ein Stent in das behandelte Gefäß implantiert wird) kam es dreimal häufiger zu Apoplexen als bei einer rein medikamentösen Therapie [26].
  
• Zustand nach Fertilitätbehandlung und Entbindung (Zeitraum: zwölf Monate nach der Entbindung); Risiko für hämorrhagische Insulte ist dabei größer als für ischämische [83]

Wichtiger Hinweis

• Konjunktiviale Hämorrhagien (Bindehautblutung): Patienten ab dem 40. Lebensjahr mit konjunktivialen Hämorrhagien haben innerhalb von drei Jahren nach dem Ereignis ein signifikantes Apoplexrisiko (7,3 % versus 4,9 % der Kontrollgruppe) [11]

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