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Ursachen
Hyperhomocysteinämie

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die schwefelhaltige Aminosäure Homocystein entsteht im Organismus als Zwischenprodukt im Methionin- und Cysteinstoffwechsel [1, 2]. Je nach Methionin-Bedarf wird Homocystein zu Methionin remethyliert oder mittels der Transsulfurierung (Austausch des Schwefels zwischen L-Homocystein und L-Cystein) zu Cystein abgebaut [3, 4]. 
Daher spielt Homocystein als verbindendes Zwischenprodukt eine wesentliche Rolle im Aminosäurestoffwechsel. Allerdings wirkt die reaktionsfreudige Aminosäure zyto-, vaso- sowie neurotoxisch, weshalb sie schnell in Methionin und Cystein metabolisiert (verstoffwechselt) oder ins Plasma abgegeben wird [1, 2].  

Bei Personen mit Hyperhomocysteinämie liegt ein gestörter Stoffwechsel des Homocysteins vor, welches bei Gesunden auf zwei Wegen metabolisiert bzw. transformiert werden kann:

  • Synthese des Methionins durch Methylierung  (Übertragung von Methylgruppen) des Homocysteins – hierbei benötigen die Enzyme Methionin-Synthase sowie Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase die beiden wesentlichen Cofaktoren Folsäure und Vitamin B12 [2, 4, 6, 7]
  • Transsulfurierung von Homocystein zu Cystein – hierbei benötigen die Enzyme Cystathionin-β-Synthase sowie Cystathionin-γ-Synthase als Cofaktor Pyridoxalphosphat (biologisch aktive Form des Vitamin B6) [1, 2].

Niedrige Homocystein-Werte sind mit körperlicher Bewegung, gemäßigtem Alkoholkonsum sowie einer gesunden Ernährung assoziiert [8]. Insbesondere letzteres führt zu einer guten Versorgung mit B-Vitaminen, welche wichtige Cofaktoren im Homocystein-Metabolismus sind.

Der Homocystein-Serumspiegel wird folglich maßgeblich durch drei Vitamine reguliert:

  • Folsäure
  • Vitamin B12
  • Vitamin B6

Des Weiteren können Cholin und Betain zur Senkung einer Hyperhomocysteinämie beitragen. Cholin kann zu Betain (zwitterioniges Trimethylglycin) oxidiert werden. Betain ist in der Lage eine Methyl-Gruppe an Homocystein zu übertragen, wobei keine weiteren Cofaktoren notwendig sind [5]. Der Reaktionsschritt wird von der Betain-Homocystein-Methyltransferase katalysiert und als Endpunkt entstehen Methionin sowie Dimethylglycerin [2, 5, 6].

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

  • Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern:
    • Polymorphismus der Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR):
      • Aufgabe der MTHFR ist die Umwandlung der 5,10-Methylenhydrofolat (inaktive Folsäureform) in 5-Methyl-Tetrahydrofolat (5-MTHF, aktive Folsäureform)
      • genetische Ursache: autosomal-rezessiv ererbt; Punktmutation
        • Austausch der Nukleinbase Cytosin durch Thymin im MTHFR-Gen → Aminosäure Alanin wird durch Valin ersetzt → Enzymaktivität ist somit um circa 70 % reduziert
      • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
        • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
          • Gene: MTHFR
          • SNP: rs1801133 im Gen MTHFR
            • Allel-Konstellation: CT (35 % Einschränkung des Folsäuremetabolismus)
            • Allel-Konstellation: TT (80-90 % Einschränkung des Folsäuremetabolismus)
      • Unterscheidung zwischen heterozygotem und homozygotem Polymorphismus:
        • Heterozygoter Polymorphismus (677CT)
          • Homocystein-Werte im Regelfall im tolerierbaren Normalbereich
          • Homocystein-Werte von 11,9 ± 2,0 μmol/l [9]
          • Häufigkeit: 45-47 %
        • Homozygoter Polymorphismus (677TT)
          • führt zu leichter Hyperhomocysteinämie
          • Homocystein-Werte von 14,4 ± 2,9 μmol/l [9]
          • Häufigkeit: 12-15 %
      • Häufigkeit des „Wildtyps“ (677CC – normale, nicht mutierte Genvariante): 40-50 % in europäischstämmigen Populationen
      • Aktivitätsminderung der MTHFR-Reduktase ist bei ausreichender Folsäureversorgung irrelevant; aber bei Folsäuremangel kann es bei homozygoten Merkmalsträgern zur Erhöhung der Homocysteinwerte um 25 % (2 bis 3 µmol/l) kommen [10, 11]
      • Empfehlenswert ist bei homozygoten Merkmalsträgern die Einnahme der aktiven Folsäureform 5-MTHF.
    • Weitere genetisch bedingte Enzymdefekte:
      • Defekt der Cystathionin-β-Synthase (CBS), der Cystathionin-Lyase (CL), der Homocystein-Methyltransferase (HMT) oder der Betain-Homocystein-Methyltransferase (BHMT)
      • Unterscheidung zwischen heterozygotem und homozygotem Gendefekt
        • Heterozygoter Gendefekt
          • führt zu mittlerer Hyperhomocysteinämie
          • Homocystein-Werte ≥ 30 µmol/l
          • kommt selten vor
        • Homozygoter Gendefekt
          • führt zu schwerer Hyperhomocysteinämie
          • Homocystein-Werte ≥ 100 µmol/l
          • kommt sehr selten vor (Deutschland: 1 : 300.000)
          • Behandlung zwingend notwendig, ansonsten frühzeitiger Tod
          • Therapie: hochdosierte Gabe von Vitamin B6 [12]
  • Lebensalter – zunehmendes Alter
  • Hormonelle Faktoren – postmenopausale Frauen

Verhaltensbedingte Ursachen

  • Ernährung
    • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – Vitamin B6, B12 und Folsäure – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
  • Genussmittelkonsum
    • Alkohol – (Frau: > 20 g/Tag; Mann: > 30 g/Tag)
    • Tabak (Rauchen)
  • Psycho-soziale Situation
    • Stress

Krankheitsbedingte Ursachen

  • Diabetes mellitus
  • Helicobacter-pylori-Infektion – alte Menschen mit H.-pylori-Infektion haben häufig einen Vitamin-B12-Mangel und dadurch hohe Homocystein-Werte. Nach einer Eradikation (Antibiotikatherapie) normalisieren sich die Homocystein-Spiegel [13].
  • Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion)
  • Leukämie (Blutkrebs)
  • Metabolisches Syndrom – klinische Bezeichnung für die Symptomkombination Adipositas (Übergewicht), Hypertonie (Bluthochdruck), erhöhte Nüchternglucose (Nüchternblutzucker; Insulinresistenz) und Fettstoffwechselstörung (erhöhte VLDL-Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterin)
  • Niereninsuffizienz (Nierenschwäche)
  • Psoriasis (Schuppenflechte)

Medikamente (die u. a. mit dem Methionin-Homocystein-Stoffwechsel interferieren bzw. einen Mehrbedarf für Folsäure, B6 und B12 induzieren)

  • Antagonisten des Folsäure-, Vitamin-B6- und -B12-Metabolismus
    • Folsäure: Methotrexat (Analogon der Folsäure (Vitamin B9); es inhibiert als Folsäure-Antagonist kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR)), Trimethoprim, Antiepileptika
    • Vitamin B6: Theophyllin
    • Vitamin B12: Hemmung beziehungsweise Störung der Absorption durch Metformin und Protonenpumpenhemmer
  • Isoniazid
  • N-Acetylcystein – stört den SH-Gruppentransfer
  • Lachgas (Distickstoffmonoxid)
  • Lipidsenkern vom Fibrat-Typ – möglicherweise Beeinträchtigung der renalen Elimination (Ausscheidung über die Nieren)

Literatur

  1. Stanger O, Herrmann W, Pietrzik K, Fowler B, Geisel J, Dierkes J, Weger M: Clinical use and rational management of homocysteine, folic acid, and B vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases. Z Kardiol. 2004 Jun;93(6):439-53.
  2. Tchantchou F: Homocysteine metabolism and various consequences of folate deficiency. J Alzheimers Dis. 2006 Aug;9(4):421-7.
  3. Moat SJ, Lang D, McDowell IF, Clarke ZL, Madhavan AK, Lewis MJ, Goodfellow J: Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease. J Nutr Biochem. 2004 Feb;15(2):64-79.
  4. Wierzbicki AS: Homocysteine and cardiovascular disease: a review of the evidence. Diab Vasc Dis Res. 2007 Jun;4(2):143-50.
  5. Finkelstein JD: Pathways and regulation of homocysteine metabolism in mammals. Semin Thromb Hemost. 2000;26(3):219-25.
  6. Ntaios G, Savopoulos C, Grekas D, Hatzitolios A. The controversial role of B-vitamins in cardiovascular risk: An update. Arch Cardiovasc Dis. 2009 Dec;102(12):847-54.
  7. Medina M, Urdiales JL, Amores-Sánchez MI: Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functions. Eur J Biochem. 2001 Jul;268(14):3871-82.
  8. Refsum H, Nurk E, Smith AD, Ueland PM, Gjesdal CG, Bjelland I, Tverdal A, Tell GS, Nygård O, Vollset SE: The Hordaland Homocysteine Study: a community-based study of homocysteine, its determinants, and associations with disease. J Nutr. 2006 Jun;136(6 Suppl):1731S-1740S.
  9. Nakai K, Itoh C, Nakai K, Habano W, Gurwitz D: Correlation between C677T MTHFR gene polymorphism, plasma homocysteine levels and the incidence of CAD. Am J Cardiovasc Drugs. 2001;1(5):353-61.
  10. Wald DS, Law M, Morris JK: Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1202.
  11. Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, den Heijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP et al.: A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet. 1995 May;10(1):111-3.
  12. Pietrzik K, Brönstrup A: Causes and consequences of hyperhomocyst(e)inemia. Int J Vitam Nutr Res. 1997;67(5):389-95.
  13. Marino MC, de Oliveira CA, Rocha AM, Rocha GA, Clementino NC, Antunes LF, Oliveira RA, Martins AS, Del Puerto HL, D'Almeida V, Galdieri L, Pedroso ER, Cabral MM, Nogueira AM, Queiroz DM: Long-term effect of Helicobacter pylori eradication on plasma homocysteine in elderly patients with cobalamin deficiency. Gut. 2007 Apr;56(4):469-74. Epub 2006 Sep 27.
     
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