Die häufigste Ursache der KHK ist die Arteriosklerose der großen Herzkranzgefäße. An zweiter Stelle steht die Mikroangiopathie – Einengung der kleinen Koronararterienäste (engl. small vessel disease).

Bei Arteriosklerose (Arterienverkalkung) kommt es an den Gefäßwänden zu Ablagerungen von Cholesterin, Fettsäuren und Kalk, es entstehen die so genannten arteriosklerotischen Plaques. Diese engen das Blutgefäß ein und behindern den Blutfluss, so dass das Versorgungsgebiet nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden kann.

Die Mikroangiopathie ist ebenso eine Form der Arteriosklerose, die jedoch die kleinen Blutgefäße von den Arteriolen bis zu den Kapillaren betrifft. Häufig betroffen von der Mikroangiopathie sind Diabetiker.