Kehlkopfkrebs (Larynxkarzinom) – Medikamentöse Therapie

Therapieziele

• Heilung und dauerhafte lokoregionäre Tumorkontrolle
• Erhalt eines funktionstüchtigen Larynx (Kehlkopf) mit möglichst guter Stimm-, Schluck- und Atemfunktion
• Bei nicht kurativ behandelbarer Erkrankung: Verlängerung des Überlebens, Verzögerung der Tumorprogression sowie Linderung tumorbedingter Beschwerden
• Erhalt beziehungsweise Verbesserung von Ernährungszustand und Lebensqualität

Therapieempfehlungen

Die Therapie des Larynxkarzinoms (Kehlkopfkrebs) soll vor Behandlungsbeginn in einer interdisziplinären Tumorkonferenz (gemeinsame Fallbesprechung mehrerer Fachrichtungen) festgelegt werden. Maßgeblich sind Tumorlokalisation und -stadium, Resektabilität, Larynxfunktion, Allgemeinzustand, Komorbiditäten, Organfunktionen und Patientenpräferenz. Medikamentöse Therapien sind Bestandteil multimodaler Konzepte; beim frühen Larynxkarzinom besteht regelhaft keine Indikation zur Systemtherapie (medikamentöse Behandlung des gesamten Körpers) [LL1].

Therapieplanung und obligate Voraussetzungen

• Vor systemischer Therapie sind insbesondere ECOG-Performance-Status, Ernährungszustand, Blutbild, Nieren- und Leberfunktion, Elektrolyte, Hörvermögen und neurologische Ausgangsbefunde zu erfassen.
• Vor einer Behandlung mit 5-Fluoruracil (5-FU) ist der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD-)Status zu bestimmen; bei vollständigem DPD-Mangel ist 5-FU kontraindiziert.
• Vor Einsatz von Pembrolizumab in der perioperativen oder palliativen Erstlinientherapie ist die PD-L1-Expression als Combined Positive Score (CPS) zu bestimmen [FI1].
• Vor Radiochemotherapie (kombinierte Strahlen- und Chemotherapie) sind eine zahnärztliche Sanierung (Behandlung vorhandener Zahn- und Mundprobleme), Ernährungsberatung, Schluckdiagnostik und logopädische Mitbeurteilung zu veranlassen.

Frühes Larynxkarzinom

• Bei lokal begrenzten Tumoren der Stadien I und II sind transorale oder offene organerhaltende Operation und definitive Strahlentherapie (Bestrahlungsbehandlung) etablierte, stadien- und funktionsabhängig auszuwählende kurative Verfahren.
• Eine Chemotherapie (Behandlung mit krebshemmenden Arzneimitteln), Immuntherapie (Behandlung mithilfe des Immunsystems) oder zielgerichtete Therapie (Behandlung gegen bestimmte Tumormerkmale) ist nicht indiziert [LL1].

Resektables lokal fortgeschrittenes Larynxkarzinom

• Bei resektablen Tumoren ist zwischen primärer Operation mit risikoadaptierter adjuvanter Therapie und einem organerhaltenden nicht chirurgischen Konzept abzuwägen. Bei ausgedehntem T4a-Tumor, nicht funktionsfähigem Larynx oder erheblicher Aspiration (Eindringen von Nahrung oder Flüssigkeit in die Atemwege) ist in der Regel die primäre totale Laryngektomie (operative Entfernung des Kehlkopfs) zu bevorzugen.
• Bei Erwachsenen mit resektablem lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom (Krebs der oberflächlichen Deckzellen) der Kopf-Hals-Region und PD-L1-CPS ≥ 1 ist Pembrolizumab als perioperatives Regime zugelassen: neoadjuvant als Monotherapie, nach der Operation adjuvant zusammen mit Strahlentherapie mit oder ohne simultanes Cisplatin und anschließend erneut als Monotherapie [3, FI1].
• Die Entscheidung für das perioperative Pembrolizumab-Regime muss vor der Operation getroffen werden; ein ausschließlich postoperativer Beginn entspricht nicht dem zugelassenen KEYNOTE-689-Regime.

Organerhaltende Therapie und primär nicht resektable Erkrankung

• Bei für einen Organerhalt geeigneten lokal fortgeschrittenen Tumoren und ausreichender Belastbarkeit ist die definitive simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin der Standard. Sie verbessert gegenüber alleiniger Strahlentherapie die lokoregionäre Kontrolle und die Wahrscheinlichkeit des Larynxerhalts [1, LL1].
• Bei Cisplatin-Kontraindikation kommen nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung alternative radiosensibilisierende Regime, insbesondere Carboplatin plus 5-FU, oder Cetuximab zusammen mit Strahlentherapie infrage. Cetuximab plus Strahlentherapie ist bei Cisplatin-Eignung kein gleichwertiger Ersatz für eine Cisplatin-basierte Radiochemotherapie [7, LL1, FI3].
• Eine Induktionschemotherapie (Chemotherapie vor der örtlichen Hauptbehandlung) mit Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (TPF), gefolgt von Strahlentherapie oder Radiochemotherapie bei Ansprechen und Salvage-Laryngektomie bei unzureichendem Ansprechen, kann in ausgewählten Fällen als Larynxerhaltstrategie eingesetzt werden [2, LL1].
• Eine Induktionschemotherapie vor anschließender definitiver Radiochemotherapie ist außerhalb einer begründeten Einzelfallentscheidung oder klinischen Studie kein genereller Standard.

Postoperative Therapie

• Nach primärer Operation erfolgt die adjuvante Therapie risikoadaptiert anhand des histopathologischen Befunds.
• Bei R1-Resektion (mikroskopisch verbliebene Tumorzellen am Schnittrand) soll, sofern technisch und funktionell vertretbar, zunächst eine Nachresektion (erneute operative Entfernung verbliebenen Tumorgewebes) angestrebt werden.
• Bei mikroskopisch positivem Resektionsrand oder extranodalem Tumorwachstum (Ausbreitung des Tumors über den Lymphknoten hinaus) ist bei Cisplatin-Eignung eine postoperative simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin indiziert; bei anderen pathologischen Risikofaktoren erfolgt in der Regel eine postoperative Strahlentherapie [LL1].
• Eine alleinige adjuvante Chemotherapie ohne Strahlentherapie ist nicht indiziert [LL1].

Lokoregionäres Rezidiv (örtlicher oder regionaler Tumorrückfall) oder oligometastatische Erkrankung (Krebserkrankung mit wenigen Fernabsiedlungen)

• Vor Einleitung einer palliativen Systemtherapie ist stets zu prüfen, ob eine Salvage-Operation (Rettungsoperation nach vorausgegangener Behandlung), definitive Re-Bestrahlung (erneute Strahlenbehandlung) oder eine andere lokal ablative Therapie mit kurativer beziehungsweise langfristig kontrollierender Zielsetzung möglich ist.
• Ist keine kurative lokale Therapie möglich, richtet sich die Systemtherapie nach PD-L1-Status, vorangegangener Platin- und Immuntherapie, Tumordynamik, Symptomlast und Allgemeinzustand.

Rezidiviertes oder metastasiertes, nicht kurativ behandelbares Plattenepithelkarzinom

• Bei PD-L1-CPS ≥ 1 ist Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin beziehungsweise Carboplatin und 5-FU für die Erstlinie zugelassen [4, FI1].
• Pembrolizumab als Monotherapie ist insbesondere bei geringer Tumorlast, niedriger klinischer Dynamik und fehlender unmittelbarer Gefährdung geeignet; die Kombination mit Platin und 5-FU ist bei hoher Tumorlast, ausgeprägter Symptomatik oder erforderlichem raschen Ansprechen zu bevorzugen. KEYNOTE-048 erlaubt keinen direkten Wirksamkeitsvergleich zwischen beiden Pembrolizumab-Regimen [4].
• Bei PD-L1-CPS < 1 oder bei Kontraindikation gegen eine Immuncheckpoint-Inhibition kann Cetuximab in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin und 5-FU eingesetzt werden (EXTREME-Regime) [5, FI3].
• Bei Progression während oder nach einer Platin-haltigen Therapie und fehlender vorausgegangener PD-1- beziehungsweise PD-L1-Inhibition ist Nivolumab unabhängig von der PD-L1-Expression zugelassen [6, FI2]. Pembrolizumab als Monotherapie ist in dieser Situation bei PD-L1-Tumor-Proportion-Score ≥ 50 % zugelassen [FI1].
• Nach Versagen einer Immuncheckpoint-Inhibition kommen abhängig von Vortherapie und Allgemeinzustand Cetuximab, Taxane, Methotrexat, Platin-basierte Regime oder eine klinische Studie infrage; eine allgemeingültige optimale Sequenz ist nicht etabliert.
• Bei ECOG ≥ 2, erheblicher Komorbidität oder fehlender Belastbarkeit sind dosisreduzierte Monotherapien oder Best Supportive Care individuell zu erwägen.

Supportive und palliative medikamentöse Therapie

• Konsequente Schmerztherapie gemäß WHO-Stufenschema sowie Behandlung von Dyspnoe (Atemnot), Husten, Sekretstau (Ansammlung von Schleim), Übelkeit, Obstipation (Verstopfung), Angst und depressiver Symptomatik.
• Frühzeitige Ernährungstherapie; bei unzureichender oraler Zufuhr enterale Ernährung (Nahrungszufuhr über den Magen-Darm-Trakt), gegebenenfalls über eine perkutane endoskopische Gastrostomie (durch die Bauchdecke angelegte Ernährungssonde in den Magen; PEG).
• Antiemetische Prophylaxe, Hydratation und Elektrolytausgleich bei Cisplatin; konsequentes Monitoring von Nierenfunktion, Hörvermögen und Neuropathie (Nervenschädigung).
• Bei Cetuximab Prämedikation und Überwachung auf Infusionsreaktionen sowie prophylaktisches beziehungsweise frühes Management akneiformer Hautreaktionen (akneähnlicher Hautausschläge) und Kontrolle des Magnesiumspiegels [FI3].
• Unter Pembrolizumab oder Nivolumab klinische und laborchemische Überwachung auf immunvermittelte Nebenwirkungen, insbesondere Pneumonitis (entzündliche Reaktion des Lungengewebes), Kolitis (Entzündung des Dickdarms), Hepatitis (Leberentzündung), Nephritis (Nierenentzündung), Endokrinopathien (Erkrankungen der hormonbildenden Organe), Myokarditis (Herzmuskelentzündung) und schwere Hautreaktionen [FI1, FI2].
• Frühe Einbindung von Palliativmedizin, Ernährungsmedizin, Logopädie, Psychoonkologie und Sozialdienst.

Es werden keine detaillierten Angaben zu Dosierungen und vollständigen Applikationsschemata gemacht, da diese von Therapieziel, Bestrahlungskonzept, Organfunktion, Vortherapie und aktueller Fachinformation abhängen und ausschließlich in spezialisierten Zentren festgelegt werden sollen.

Beachte

• Ein anatomischer Larynxerhalt ist nicht mit einem funktionellen Organerhalt gleichzusetzen. Bei bereits schwer eingeschränkter Schluck- oder Atemfunktion kann eine primäre Laryngektomie funktionell und onkologisch die bessere Strategie sein.
• Eine Immuncheckpoint-Inhibition soll bei aktiver schwerer Autoimmunerkrankung (Erkrankung durch einen Angriff des Immunsystems auf körpereigenes Gewebe), nach Organtransplantation (Übertragung eines Spenderorgans) oder unter notwendiger hoch dosierter Immunsuppression nur nach besonders strenger interdisziplinärer Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen können während der Therapie, aber auch verzögert nach Therapieende auftreten. Bei Verdacht ist eine rasche organspezifische Diagnostik und gegebenenfalls immunsuppressive Therapie erforderlich.
• Bei 5-FU sind schwere oder früh einsetzende Mukositis (Schleimhautentzündung), Diarrhö (Durchfall), Zytopenie (Mangel an Blutzellen), Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems durch Arzneimittel) oder Kardiotoxizität (Schädigung des Herzens durch Arzneimittel) als möglicher Hinweis auf eine ausgeprägte DPD-Aktivitätsminderung zu werten.
• Bei febriler Neutropenie (Fieber bei stark verminderten neutrophilen Abwehrzellen), schwerer Infusionsreaktion oder Verdacht auf immunvermittelte Toxizität ist die antineoplastische Therapie zu unterbrechen und unverzüglich leitliniengerecht zu behandeln.

Red Flags

• Akute oder progrediente Dyspnoe, Stridor (pfeifendes Atemgeräusch) oder drohende Atemwegsobstruktion (Verlegung der Atemwege)
• Stärkere Tumorblutung, Hämoptyse (Bluthusten) oder Verdacht auf Gefäßerosion (tumorbedingte Schädigung eines Blutgefäßes)
• Ausgeprägte Dysphagie (Schluckstörung) mit Aspiration, Dehydratation (Flüssigkeitsmangel) oder raschem Gewichtsverlust
• Fieber beziehungsweise Sepsiszeichen (Anzeichen einer Blutvergiftung) unter Zytostatikatherapie (Behandlung mit zellwachstumshemmenden Krebsmedikamenten)
• Neue pulmonale, gastrointestinale, kardiale, neurologische oder endokrine Symptome unter Immuncheckpoint-Inhibition

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für das Immunsystem sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (A, C, E, D3, B1, B2, Niacin (Vitamin B3), Pantothensäure (Vitamin B5), B6, B12, Folsäure, Biotin)
• Spurenelemente (Chrom, Eisen, Kupfer, Mangan, Molybdän, Selen, Zink)
• Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren: Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA))
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Beta-Carotin, Flavonoide (Citrusfrüchte), Lycopin (Tomaten), Proanthocyanidine (Cranberrys), Polyphenole)
• Weitere Vitalstoffe (probiotische Kulturen: Laktobazillen, Bifidobakterien)

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Abkürzungsverzeichnis

• 5-FU: 5-Fluoruracil
• CPS: Combined Positive Score
• DHA: Docosahexaensäure
• DPD: Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
• ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group
• EMA: European Medicines Agency
• EPA: Eicosapentaensäure
• EXTREME: Therapieregime aus Cetuximab, einem Platinpräparat und 5-FU
• FI: Fachinformation
• INN: International Nonproprietary Name
• LL: Leitlinie
• PD-1: Programmed Cell Death Protein 1
• PD-L1: Programmed Death-Ligand 1
• PEG: Perkutane endoskopische Gastrostomie
• R1: Mikroskopisch nicht tumorfreier Resektionsrand
• T4a: Lokal fortgeschrittene Tumorkategorie mit Ausdehnung durch den Schildknorpel und/oder in Gewebe außerhalb des Kehlkopfs
• TPF: Docetaxel, Cisplatin und 5-FU
• WHO: World Health Organization

Literatur

1. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al.: Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy for Organ Preservation in Advanced Laryngeal Cancer. N Engl J Med. 2003;349:2091-2098. doi:10.1056/NEJMoa031317
2. Pointreau Y, Garaud P, Chapet S et al.: Randomized Trial of Induction Chemotherapy With Cisplatin and 5-Fluorouracil With or Without Docetaxel for Larynx Preservation. J Natl Cancer Inst. 2009;101:498-506. doi:10.1093/jnci/djp007
3. Uppaluri R, Haddad RI, Tao Y et al.: Neoadjuvant and Adjuvant Pembrolizumab in Locally Advanced Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2025;393:37-50. doi:10.1056/NEJMoa2415434
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R et al.: Pembrolizumab Alone or With Chemotherapy versus Cetuximab With Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (KEYNOTE-048): A Randomised, Open-Label, Phase 3 Study. Lancet. 2019;394:1915-1928. doi:10.1016/S0140-6736(19)32591-7
5. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F et al.: Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. N Engl J Med. 2008;359:1116-1127. doi:10.1056/NEJMoa0802656
6. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J et al.: Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867. doi:10.1056/NEJMoa1602252
7. Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al.: Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2006;354:567-578. doi:10.1056/NEJMoa053422

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Larynxkarzinoms. (AWMF-Registernummer: 017-076OL), November 2019 Langfassung [LL1]

Fachinformationen

1. European Medicines Agency. Keytruda, INN-pembrolizumab. Fachinformation [FI1]
2. European Medicines Agency. Opdivo, INN-nivolumab. Fachinformation [FI2]
3. European Medicines Agency. Erbitux, INN-cetuximab. Fachinformation [FI3]