Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Pathogenese der verschiedenen Formen der Insomnie ist sehr vielfältig und kann nicht durch einen gemeinsamen Pathomechanismus erklärt werden.

Pathophysiologische Modelle der Insomnie gehen vom 3-P-Modell aus und unterscheiden dabei zwischen prädisponieren, auslösenden und aufrechterhaltenden Faktoren für die Schlafstörung.

Chronischer Stress (Dauerstress) beeinträchtigt maßgeblich die Schlafqualität.

Bei einer Insomnie sind die Cortisolspiegel deutlich erhöht. Stress und der dadurch erhöhte Cortisolspiegel aktiviert das Tryptophan-abbauende Enzym Tryptophan-Pyrrolase. Tryptophan ist notwendig für die Herstellung der beiden wichtigen Botenstoffe Serotonin und Melatonin. Über die Bildung von Serotonin hat Tryptophan einen indirekten Einfluss auf den Schlaf und über den antidepressiven Effekt auf die allgemeine Stimmung. Melatonin, ein Hormon der Epiphyse, wirkt schlaffördernd und steuert den Tag-Nacht-Rhythmus.

Erhöhtes Cortisol reduziert die Tiefschlafphasen und den REM-Schlaf. Des Weiteren getriggert erhöhtes Cortisol die Schlaflosigkeit.

Des Weiteren nehmen bei beiden Geschlechtern ab etwa 50 Jahren die Melatoninproduktion ab und die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) von Schlafstörungen nehmen zu  [8, 9].

Zum Thema “Schlaf, Schlafstadien, Schlafphasen, Schlafrhythmen etc." siehe unter dem gleichnamigen Thema. Zur Bedeutung von Melatonin bzw. Tryptophan und Schlaf s. u. “Melatonin“ und  "Tryptophan".

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung [2]
  
  • häufig familiär: Heritabilität (Vererbbarkeit) von Ein- oder Durchschlafstörungen wird auf 59 % bei Frauen und 38 % bei Männern geschätzt; eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) mit 113.006 Teilnehmern identifizierte sieben Risiko-Gene für Insomnien [3]; darunter ist auch das Gen „MEIS1“, das bereits als Risiko-Gen für das Restless-Legs-Syndrom erkannt wurde (s.u. Restless-Legs-Syndrom); inzwischen weiß man, dass 956 Gene an 202 verschiedenen Orten des Erbgutes die Schlafeigenschaften beeinflussen [5, 6].
  • Schlafwandeln (Mondsucht, Somnambulismus): drei- bzw. siebenmal höher im Falle von einem bzw. zwei betroffenen Elternteilen
  • Nachtangst/Nachtschreck (Pavor nocturnus); familiär gehäuft, allerdings in einem geringeren Ausmaß als Schlafwandeln
    • Genetische Erkrankungen
      • Chorea Huntington (Synonyme: Huntingtonsche Chorea oder Huntington-Krankheit; älterer Name: Veitstanz) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang, die durch unwillkürliche, unkoordinierte Bewegungen bei gleichzeitig schlaffem Muskeltonus gekennzeichnet ist
      • Fatale familiäre Insomnie (letale familiäre Insomnie) – genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang; spongiforme Enzephalopathie (TSE); charakterisiert durch refraktäre Insomnie mit Träumen und Halluzinationen; motorischen Störungen und evtl. spät im Verlauf auftretende Demenz
      • Hereditäre Ataxie – autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbte (ADCA = autosomal-dominante zerebellare Ataxien) Störungen der Bewegungsabläufe (Ataxien); Symptome sind zunehmende Gangunsicherheit, Feinmotorikstörung, verwaschenes Sprechen und Augenbewegungsstörungen
• Lebensalter – zunehmendes Alter (die Phasen des Tiefschlafes und die Schlaftiefe nehmen ab, die Tendenz zum nächtlichen Erwachen nimmt zu)
• Hormonelle Faktoren
  • 17-Beta-Östradiol-Schwankungen, -Mangel und Abfall bei der Frau
  • Während der Menstruation (Regelblutung)
  • In und nach der Perimenopause – Übergangsphase zwischen Prä- und Postmenopause; unterschiedlich langer Zeitraum von Jahren vor der Menopause (Wechseljahre der Frauen) – etwa fünf Jahre – und nach der Menopause (1-2 Jahre)
  • Andropause (Wechseljahre des Mannes)
• Berufe – Berufe mit Schichtarbeit (Nachtarbeit, Wechselschicht und Abendarbeit); Berufe (Piloten, Kabinenpersonal), die zu einem Jetlag (Reisen über mehrere Zeitzonen) führen

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Physiologische Ursachen – Nächtliches Essen oder Trinken
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol
  • Kaffee, Tee (Koffein)
  • Tabak (Rauchen)
• Drogenkonsum
  • Amphetamine (indirektes Sympathomimetikum): Ecstasy (3,4-Methylendioxy-N-Methylamphetamin, MDMA), Crystal Meth (Methamphetamin) oder Methylphenidat
  • Cannabis (Haschisch und Marihuana)
  • Kokain
• Körperliche Aktivität 
  
  • Immobilität und Bettlägerigkeit (häufige Ursachen für Insomnie im Alter)
  • Sitzende Tätigkeit bzw. zu langes Sitzen [1]
  • Leistungssport
  • Profisport
  • Intensives Training < 1 Stunde vor dem Schlafengehen → längere Zeit zum Einschlafen und weniger Gesamtschlaf [7]
• Psycho-soziale Situation
  
  • Psychologische Ursachen wie Ärger, ungelöste Probleme, Ehekrisen, belastende Situationen, Überarbeitung, Leistungsdruck
  • Computer- und Internetnutzung: einen starke Assoziation zeigte sich bei [4]:
    • Mädchen: exzessives Musikhören (≥ 3 h/täglich)
    • Jungen: Nutzung von Computer bzw. Internet (≥ 3 h/ täglich) 
    • Gesamt-Zeit vor dem Bildschirm eines elektronischen Geräts (≥ 8 h/ täglich)
    • Chronischer Stress (Dauerstress) (u. a. im Berufsleben; Schichtarbeit) 
• Fehlen des gewohnten Schlafrituals bzw. schlechte Schlafhygiene
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) – steht auch im Zusammenhang mit der Schlafapnoe

Krankheitsbedingte Ursachen

Atmungssystem (J00-J99)

• Allergische Rhinitis (allergischer Schnupfen; Heuschnupfen)
• Asthma bronchiale
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• Chronische Rhinosinusitis (CRS; gleichzeitige Entzündung der Nasenschleimhaut ("Rhinitis") und der Schleimhaut der Nasennebenhöhlen ("Sinusitis"))
  

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90)

• Andropause (Wechseljahre des Mannes)
• Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)
• Klimakterium (Wechseljahre der Frau; z. B. Hitzewallungen)

Faktoren, die den Gesundheitszustand beeinflussen und zur Inanspruchnahme des Gesundheitswesens führen (Z00-Z99)   

• Burnout-Syndrom
  

Herzkreislaufsystem (I00-I99)

• Apoplex (Schlaganfall)
• Herzinsuffizienz (Herzschwäche) 

Mund, Ösophagus (Speiseröhre), Magen und Darm (K00-K67; K90-K93)

• Gastroösophageale Refluxkrankheit (Synonyme: GERD, Gastro-oesophageal reflux disease; Gastroesophageal Reflux Disease (GERD); Gastroösophageale Refluxkrankheit (Refluxkrankheit); Gastroösophagealer Reflux; Reflux-Ösophagitis; Refluxkrankheit; Refluxösophagitis; peptische Ösophagitis) – entzündliche Erkrankung der Speiseröhre (Ösophagitis), die durch den krankhaften Rückfluss (Reflux) von saurem Magensaft und anderen Mageninhalten hervorgerufen wird [75 % der Fälle keine typischen Symptome! Räusperreiz, Heiserkeit, Husten, "Asthma"]

Muskel-Skelett-System und Bindegewebe (M00-M99)

• Craniomandibuläre Dysfunktion (CMD) (Synonyme: Cranio-Vertebrale Dysfunktion (CVD); Kraniomandibuläre Dysfunktion; Myoarthropathie; Myofaziale Dysfunktion; TMDs; TMJ; Temporo-mandibular-Joint-Disease; Temporomandibular Disorders) – Begriff für eine Vielzahl von Beschwerden der Kiefergelenke, des Kausystems sowie der mit diesen in Verbindung stehenden Gewebe
• Fibromyalgie (Fibromyalgie-Syndrom) – Syndrom, welches zu chronischen Schmerzen (mindestens 3 Monate) in mehreren Körperregionen führen kann

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• Hirntumoren

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Alkoholabhängigkeit
• Angststörungen
  
• Bipolare Störung (manisch-depressive Erkrankung)
• Chronischer Schmerz
• Demenz
• Depression
• Drogenabhängigkeit
• Dystonie – Überbegriff für neurologische Erkrankungen, bei denen die Beweglichkeit bestimmter Körperregionen gestört ist, ohne dass diese Störung willkürlich beeinflusst werden kann
• Epilepsie – neurologische Erkrankung, die zu Krampfanfällen führt
• Idiopathische Insomnie – Schlafstörung ohne erkennbare Ursache
• Manie (krankhafte Hochstimmung)
• Meningitis (Hirnhautentzündung)
• Meningoenzephalitis – kombinierte Entzündung des Gehirns (Enzephalitis) und der Hirnhäute (Meningitis)
• Morbus Alzheimer
• Morbus Parkinson (Schüttellähmung)
• Multiple Sklerose (MS) – neurologische Erkrankung, die aufgrund einer chronischen entzündlichen Reaktion zu vielfältigen Schäden am zentralen Nervensystem führt
• Narkolepsie – Erkrankung, die meist in der Kindheit beginnt und zu kurzen Schlafanfällen führt
• Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) – gekennzeichnet durch die Obstruktion oder komplettem Verschluss der oberen Atemwege während des Schlafes; häufigste Form der Schlafapnoe
  
• Panikstörung
• Parasomnie (Albträume, Pavor nocturnus und Schlafwandeln/Somnabulismus)
• Parkinson-Syndrom – neurologische Erkrankung (extrapyramidales Syndrom infolge einer Degeneration von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra)
• Polyneuropathien – Erkrankungen des peripheren Nervensystems, die mehrere Nerven betreffen
• Posttraumatische Belastungsstörungen (PTBS)
• Prionenerkrankungen – häufigste klinische Erscheinung ist die Creutzfeld-Jakob-Erkrankung
• Psychose
• Psychophysiologische Insomnie – Schlaflosigkeit aufgrund emotionaler Anspannung
• Restless-Legs-Syndrom (RLS; Syndrom der unruhigen Beine)/Syndrom der nächtlichen periodischen Beinbewegungen
• Schizophrenie – psychiatrische Erkrankung, die Veränderungen der Gedanken, Wahrnehmung und des Verhaltens auslöst
• Zentrales Schlafapnoe-Syndrom (SAS) – gekennzeichnet durch wiederholte Atemstillstände durch fehlende Aktivierung der Atemmuskeln (episodische Hemmung des Atemantriebs)
  

Symptome und abnorme klinische und Laborbefunde, die anderenorts nicht klassifiziert sind (R00-R99)

• Cephalgie (Kopfschmerzen)
• Nykturie (nächtliches Wasserlassen)
• Pruritus (Juckreiz)
• Schmerzen, nicht näher bezeichnet (z. B. bei chronischen Erkrankungen)
  

Urogenitalsystem (Nieren, Harnwege – Geschlechtsorgane) (N00-N99)

• Benigne Prostatahyperplasie (BPH; gutartige Prostatavergrößerung) → Nykturie (vermehrtes, nächtliches Wasserlassen)
  
• Symptome der unteren Harnwege (LUTS); Ein- oder durch Schlafstörungen sind zugleich ein Risikofaktor für eine größere LUTS-Schwere

Verletzungen, Vergiftungen und andere Folgen äußerer Ursachen (S00-T98)

• Schädelhirntrauma (SHT)

Medikamente

• Alpha-2-Agonist (Tizanidin)
• Analgetika
  • Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bzw. NSAID (non steroidal anti inflammatory drugs) – Acetylsalicylsäure (ASS), Indometacin [Schlafstörung: +]
  • Opioide [Schläfrigkeit: +]
• Antibiotika
  
  • Chinolone (Cinoxacin, Ciprofloxacin Clioquinol, Danofloxacin, Difloxacin, Enrofloxacin, Fleroxacin, Flumequin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Ibafloxacin, Levofloxacin, Marbofloxacin, Moxifloxacin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Orbifloxacin, Oxolinsäure, Pipemidinsäure, Sarafloxacin, Sparfloxacin, Temafloxacin, Nadifloxacin)
• Antiarrhythmika
  
  • Ic-Antiarrhythmika (Flecainid)
• Anticholinergika (Darifenacin, Solifenacin, Tolterodin) [Schläfrigkeit: +]
• Antidementiva (z. B. Piracetam)
• Antidepressiva [Beachte: Durchführung eines Gentests zur Antidepressivaauswahl] 
  
  • Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA) – Mirtazapin
  • Selektiver Dopamin- und Noradrenalin- (geringfügig auch Serotonin-) Wiederaufnahmehemmer (NDRI) – Bupropion
  • Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI) – Reboxetin, Viloxazin
  • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) – Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon
  • Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI) – Duloxetin, Venlafaxin 
  • Trizyklische Antidepressiva (TZA) – Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Opipramol, Nortriptylin, Trimipramin)
• Antihistaminika (Ketotifen)
• Antihypertensiva
  • ACE-Hemmer [Schläfrigkeit: +]
  • Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (AT-II-RB)  [Schläfrigkeit: +]
  • Betablocker, systemisch [Schlafstörung: +]
    
    • Nicht selektive Betablocker (z. B. Carvedilol, Pindolol, Propranolol, Soltalol)
    • Selektive Betablocker (z. B. Atenolol, Acebutolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Nebivolol, Metoprolol)
  • Clonidin [Schlafstörung: (+)]
  • Methyldopa [Schläfrigkeit: +; Schlafstörung (+)]
• Antimalariamittel (Atovaquon, Chloroquin, Proguanil)
• Antiparkinsonmittel (Levodopa*, Pergolid, Pramipexol**)
• Antipsychotika (Neuroleptika)
  
  • Atypische Antipsychotika (Neuroleptika) – Aripiprazol
• Antisympathikotonika (Alpha-Methyldopa)
• Asthmamedikamente (z. B. Theophyllin, β‑Sympathomimetika)
• α2-Rezeptoragonisten (Clonidin, Moxonidin)
• Betablocker, lokale (Betaxolol, Timolol)
• Calcium-Sensitizer (Levosimendan)
• Diuretika
  • Thiazide [Schlafstörung: +]
  • kaliumsparende Diuretika [Schläfrigkeit: +]
• Hormone
  
  • Dopaminagonisten (Prolaktinhemmer) – Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid, Pramipexol, Ropinirol [Schläfrigkeit: (+)]
  • Glucocorticoide/Steroide [Schlafstörung: +]
  • Orale Kontrazeptiva (Non-REM-Schlafphase erhöht, Körpertemperatur erhöht) [Schlafstörungen besonders zu Beginn der Einnahme]
  • Thyroxin 
• MAO-Hemmer (Moclobemid, Tranylcypromin)
• Medikamente, die Koffein (z. B. Guarana) bzw. Theophyllin enthalten
• Monoklonale Antikörper – Pertuzumab, Trastuzumab
• mTOR-Inhibitoren (Everolimus, Temsirolimus)
• Multi-Tyrosinkinaseinhibitor (Vandetanib)
• Nikotin-Agonisten (Vareniclin)
• Opioidantagonisten (Nalmefen, Naltrexon)
• Phytotherapeutika (Ginseng)
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI) – Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• Psychotrope Substanzen/Psychostimulanzien wie Amphetamin und seine Derivate Ephedrin oder Pseudoephedrin; Methylphenidat (MPH); Modafinil
• Sedativa (Bromazepam, Oxazepam)
• Sympathomimetika (Etilefrin)
• Tyrosinkinaseinhibitoren (Vandetanib)
• Virostatika
  
  • Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – Efavirenz, Nevirapin, Rilpivirin
  • Nukleosid-Analoga (Entecavir, Lamivudin, Telbivudin)
  • Nukleosidanaloga (Aciclovir, Brivudin, Cidofovir, Famciclovir, Foscarnet, Ganciclovir, Valaciclovir)
• Zytokine (Interferon ß-1a, Interferon ß-1b, Glatirameracetat)

*In niedrigen Dosen verabreicht scheint Levodopa schlafanstoßend zu wirken, in höheren Dosen dagegen supprimierend.
**Eingeschränkte Verkehrstauglichkeit wg. plötzlicher Schlafattacken

Legende: + vorhanden; (+) gering vorhanden

Operationen

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Physikalische Ursachen – Höhenbedingte Schlafstörung, Lärm (insb. Nachtlärm/Nachtfluglärm), helles Licht, hohe Temperaturen etc.
• Wohn- und Umweltgifte – Spanplatten, Lacke, Holzschutzmittel, Wandfarbe, Bodenbeläge etc.

Weitere Ursachen

• Albträume
• Fehlende Sozialkontakte, Einsamkeit, Sorgen (häufige Ursachen für Insomnie im Alter)
• Gravidität (Schwangerschaft)
• Mechanische Herzklappe (→ Klappengeräusche); Empfehlung: Schlafen auf der rechten Seite (reduziert die Geräusche)
• Störung des Biorhythmus
  
  • Licht von E-Book Readers, Smartphones, Laptops oder Tablet PCs (höherer Blau-Anteil als das einer Nachttischlampe) schaltet die innere Uhr verzögert in den Ruhemodus.
    Hinweis: Beim Lesen auf einem elektronischen Gerät vor dem Schlafen sollte die maximale Helligkeit des Displays vermieden werden.
    
  • Zeitzonenwechsel (Jetlag) etc.
• Schnarchen

Schlafstörungen und ihre Auswirkungen auf eine große Anzahl von wichtigen körperlichen und geistigen Funktionen sind ein wesentlicher Faktor von sowohl ursächlicher als auch auslösender Bedeutung für eine Reihe von Alterungsmechanismen. Schlafstörungen können selbst auch ein Symptom für Alterungsprozesse sein.

Literatur

1. Buman MP et al.: Sitting and television viewing: novel risk factors for sleep disturbance and apnea risk? Results from the 2013 national sleep foundation sleep in america poll. Chest. 2015 Mar 1;147(3):728-34. doi: 10.1378/chest.14-1187
   
2. Petit D et al.: Childhood Sleepwalking and Sleep Terrors. A Longitudinal Study of Prevalence and Familial Aggregation. JAMA Pediatr. 2015; online 4. Mai 2015; doi:10.1001/jamapediatrics.2015.127
3. Hammerschlag AR et al.: Genome-wide association analysis of insomnia complaints identifies risk genes and genetic overlap with psychiatric and metabolic traits. Nature Genetics (2017). doi:10.1038/ng.3888 Published online 12 June 2017
4. Lange K et al.: Electronic use and insomnia complaints in German adolescents: gender differences in use patterns and sleep problems. J Neural Transm, 2017 Feb;124(Suppl 1):79-87. doi: 10.1007/s00702-015-1482-5. Epub 2015 Nov 17.
5. Jansen PR et al.: Genome-wide analysis of insomnia in 1,331,010 individuals identifies new risk loci and functional pathways. Nature Genetics Published: 25 February 2019 doi: 10.1038/s41588-018-0333-3
6. Lane JM et al.: Biological and clinical insights from genetics of insomnia symptoms. Nature Genetics (2019) doi: s41588-019-0361-7
7. Stutz J et al.: Effects of Evening Exercise on Sleep in Healthy Participants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Medicine 2019 Feb;49(2):269-287. doi: 10.1007/s40279-018-1015-0.
8. Potter DM et al.: Circadian Rhythm and Sleep Disruption: Causes, Metabolic Consequences, and Countermeasures. Endocrine Reviews 2016 Dec;37(6):584-608. Epub 2016 Oct 20.
9. Jehan S et al.: Sleep, Melatonin, and the Menopausal Transition: What Are the Links? Sleep Sci 2017 Jan-Mar;10(1):11-18. doi: 10.5935/1984-0063.20170003.