Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Bei einer Depression handelt es sich um eine seelische Erkrankung, die jedoch häufig nicht oder falsch erkannt wird. Die Ursache ist noch nicht sicher erkannt, es liegen wahrscheinlich jedoch mehrere Ursachen vor, die sich gegenseitig beeinflussen. So geht man davon aus, dass bei einer Depression eine genetische Komponente neben einer psychosozialen Belastung vorliegt.

Des Weiteren geht man davon aus, dass es zu Gleichgewichtsstörungen bei den Neurotransmittern (Botenstoffe), hier vor allem Serotonin (biogenes Amin; reguliert den Tonus (Spannungszustand) der Blutgefäße und wirkt auf die Magen-Darm-Tätigkeit und die Signalübertragung im Zentralnervensystem) und Noradrenalin (Hormon, das dem Adrenalin verwandt ist und das Herzkreislaufsystem anregt), kommt. So liegt vor allem eine veränderte noradrenerge und eine serotoninerge Aktivität vor.

Neuestes Untersuchungsmethoden und ein dynamisches Studienprotokoll konnten zeigen, dass eine Störung in der Serotoninausschüttung bei Depressionen  existiert [28].

Zusätzlich kommt es zu einer Dysregulation (fehlregulation) zwischen Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) und Nebennierenrinde, die sich durch Veränderungen von CRH (Corticotropin-releasing Hormone) und Cortisol (Steroidhormon/Stresshormon, das nach Stress-Situationen ausgeschüttet wird und katabole ("abbauende") Stoffwechselvorgänge aktiviert) zeigen.
Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass bei ca. 80 % der depressiven Patienten eine veränderte Glucocorticoid-Rezeptor-Funktionalität (GR) vorliegt. Das bestätigt, dass es sich bei einer Depression in erster Linie um eine Stresserkrankung handelt.

Möglicherweise spielen auch Herpes-Viren eine Rolle in der Pathogenese der Depression: Bei Patienten mit bipolaren und schweren depressiven Störungen fanden sich in Purkinje-Neuronen eine hohe Infektionsrate mit dem menschlichen Herpesvirus HHV-6 [17].

Mithilfe der hochauflösenden Magnetresonanztomographie konnte nachgewiesen werden, dass der Hypothalamus umso größer war, je schwerer die Erkrankung war. Bei Patienten mit einer sogenannten affektiven Störung war der linke Hypothalamus um durchschnittlich 5 % größer als bei Gesunden [18]. Dieses erklärt sich möglicherweise dadurch, dass die sogenannte Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) hochgefahren wird, wenn stressige Situationen vorliegen. Bei Menschen mit Depressionen ist dieser Rückkopplungsmechanismus außer Funktion, d. h. diese leiden unter einem hyperaktiven Stresssystem, selbst dann, wenn keine offensichtlichen Stresssituationen vorliegen.

Ätiologie (Ursachen)

Nachfolgend Ursachen, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Depression einhergehen:

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  
  • Bipolare oder depressive Störungen in der Familiengeschichte
  • Suizidversuche in der Familiengeschichte
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: FKBP5
        
      • SNP: rs1545843 in einer intergenischen Region
        • Allel-Konstellation: AA (1,4-fach)
      • SNP: rs1360780 im Gen FKBP5
        • Allel-Konstellation: CT (1,3-fach)
        • Allel-Konstellation:  TT (1,3-fach)
• Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft – Erreger des TORCH-Komplexes (Toxoplasma, „Other“, Röteln-Virus, Cytomegalie-Virus und Herpes simplex-Virus) (Risiko des Kindes auf eine Depression um 24 % erhöht) [19]
• Geburtsgewicht < 1.000 Gramm [12]
• Geschlecht – während circa 25 % erwachsener Frauen an einer Depression erkranken, sind nur circa 10 % aller erwachsenen Männer betroffen – diese Unterschiede werden im mittleren und höheren Alter geringer; Suizidversuche (Selbstmordversuche) sind bei Frauen häufiger als bei Männern; vollendete Suizide sind bei Männern, da sie gewaltsamere Methoden wählen, 2- bis 3-mal häufiger
• Negative Emotionalität (hohe Neigung Disstress zu zeigen) in der frühen Kindheit ist ein möglicher Risikofaktor [3]
• Lebensalter – gehäuftes Auftreten im Alter (erstmaliges Auftreten > 60 J. = Altersdepression)
• Hormonelle Faktoren – Postpartum (nach der Geburt; im Wochenbett), Menopause, Andropause (Wechseljahre der Frau/ des Mannes)
• Ärzte in der Weiterbildung [8]
• Anhänger der Gothic-Kultur [7]
• Sozioökonomische Faktoren
  • Nicht Vereinbarkeit von Beruf und Privatleben
  • Ökonomische Krisen
  • Arbeitsplatzunsicherheit

Verhaltensbedingte Ursachen

• Ernährung
  
  • Trans-Fettsäuren – erhöhen signifikant das Risiko an Depressionen zu erkranken [2]
  • Unter- und Fehlernährung
  • Mikronährstoffmangel (Vitalstoffe) – siehe Prävention mit Mikronährstoffen
• Genussmittelkonsum
  
  • Alkohol (Frau: > 40 g/Tag; Mann: > 60 g/Tag)
• Drogenkonsum
  • Amphetamine (indirektes Sympathomimetikum) und Metamphetamine ("Crystal Meth")
  • Cannabis (Haschisch und Marihuana) [13]
• Psycho-soziale Situation
  
  • Aktuell belastende Lebensereignisse
  • Stress – Akute Belastungen und Lebenskrisen (chronischer Stress/Dauerstress)
  • Mobbing: Teenager, die berichteten, dass sie regelmäßig von Mitschülern gemobbt worden, erkrankten im frühen Erwachsenenalter häufiger an Depressionen [6].
    
  • Mangel an sozialer Unterstützung
  • Einsamkeit (im Alter) – Menschen über 50, die sich häufig einsam fühlten (ohne es unbedingt zu sein), erkrankten in einer Langzeitstudie in der Folge häufiger an Depressionen [22].
• Schwaches Licht nachts beim Schlafen – Helligkeit ≥ 5 Lux während der nächtlichen Schlafenszeit verdoppelt fast die Wahrscheinlichkeit, depressive Symptome zu entwickeln (Hazard Ratio [HR]: 1,89; 95 %-Konfidenzintervall zwischen 1,13 und 3,14) [14]
• Störung des zirkadianen Rhythmus (Störung des Tag-Nacht-Rhythmus), d. h. erhöhte Aktivität während nächtlicher Ruhepausen und Inaktivität am Tag [16]
• Übergewicht (BMI ≥ 25; Adipositas) – bei einem BMI Body-Mass-Index; Körpermasse-Index) > 30 ist die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) von Angststörungen und Depression doppelt so hoch
• Untergewicht (BMI < 18,5) – es wurde U-förmiger Zusammenhang zwischen BMI und depressiven Symptomen nachgewiesen: die meisten depressiven Symptome wurden bei untergewichtigen Erwachsenen festgestellt, gefolgt von adipösen und stark adipösen Patienten [5]

Krankheitsbedingte Ursachen

• Alkoholabusus (Alkoholabhängigkeit)
• Angststörungen in der Schwangerschaft (Risikofaktor für eine postpartale Depression, PPD)
• Apoplex (Schlaganfall)
• Burnout-Syndrom
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED; engl. inflammatory bowel disease, IBD: Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) [4, 24]
• Chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD) – jeder dritte Patient mit COPD hat Depressionen!
• Diabetes mellitus
• Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion) bzw. Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion)
  • moderater Zusammenhang zwischen Hypothyreose und klinisch manifesten Depressionen [29]
• Hormonelle Imbalancen – Gestationsdiabetes (Schwangerschaftsdiabetes) [20], Geburt (→ postpartale Depression, PPD), prämenstruelles Syndrom (PMS), Menopause, Andropause
• Komorbide somatische Erkrankungen/begleitende körperlicher Erkrankungen (z. B. Tumorerkrankungen, muskuloskelettale, endokrinologische, kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen, metabolische Störungen, Allergien, Hirnerkrankungen, Infektionserkrankungen)
  
• Prämenstruelle Dysphorische Störung (PMDS / PMDD; Stimmungsschwankungen in den Tagen vor der Periode) (Risikofaktor für eine postpartale Depression, PPD)
• Sehstörungen (leichte und mittelschwere Sehschwäche) im mittleren Lebensalter (bei Frauen) [26]

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Testosteron: unter depressiven Männern, waren Männer mit erniedrigten Werten an freiem Testosteron dreimal häufiger vertreten als diejenigen mit normalen Testosteronwerten [1]

Medikamente

• 5-Alpha-Reduktase Typ II – Finasterid 
• Antiarrhythmika
  
  • Klasse Ic-Antiarrhythmika (Flecainid)
  • Mexiletin
• Antibiotika
  
  • Aminoglykoside (Amikacin, Gentamicin, Netilmicin, Sisomicin, Tobramycin)
  • Chinolone (Ciprofloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Ofloxacin, Rosoxacin, Sparfloxacin, Temafloxacin)
• Antidepressiva – SSRI und SSNRI: Odds Ratio 1,88 (1,34-2,64); trizyklische Anti­depressiva: Odds Ratio 2,66 (1,45-4,36); Kollektiv: Kindern im Alter von 5 bis 20 Jahren [15]
• Antiepileptika (Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Tiagabin, Topiramat, Valproinsäure/Valproat)
• Antihypertensiva [11] – Betablocker und Calciumantagonisten: hazard Ratio 2,11 (95 %-Konfidenzintervall (KI) 1,12-3,98) bzw. 2,28 (95 %-KI 1,13-4,58); stationäre Aufnahme wg. affektiven Störungen (84 % Major-Depression; 15 % bipolare Erkrankung)
  • ACE-Hemmer
  • Betablocker (Propranolol, selten!) – Eine Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass eine hochgradige Evidenz vorliegt, dass kein Risiko für die Auslösung einer Depression unter Betablockertherapie besteht [25].
  • Indolalkoloid (Reserpin)
• Antimalariamittel (Atovaquon, Mefloquin, Proguanil) 
• Antiparkinsonmittel
  
  • anticholinerge (Benzatropin, Biperiden, Bornaprin, Metixen, Orphenadrin, Pridinol, Procyclidin, Trihexyphenidyl)
  • dopaminerge (Amantadin, Cabergolin, Dihydroergocryptinmesilat, Levodopa, Pergolid)
• Antipsychotika (Neuroleptika) – Benperidol, Bromperidol, Butyrophenone, Chlorpromazin, Chlorprothixen, Clopenthixol, Clozapin, Dixyrazin, Decanoat, Fluanison, Flupentixol, Fluphenazin, Fluspirilen, Haloperidol/-Decanoat, Levomepromazin, Melperon, Metofenazat, Olanzapin, Oxypertin, Perazin, Periciacin, Perphenazin/-Enantat, Phenothiazine, Pimozid, Pipamperon, Promazin, Promethazin, Prothipendyl, Reserpin, Risperidon, Sulforidazin, Thioridazin, Tiotixen, Trifluoperazin, Trifluperidol, Triflupromazin, Zotepin, Zuclopenthixol/-Acetat/-Decanoat
• Antiviralia (Amantadin)
• Barbiturate
• Drogen
• Finasterid
• Hormone
  
  • Antiandrogene (Bicalutamid, Cyproteronacetat, Flutamid)
  • Antiöstrogene (Tamoxifen)
  • Aromatasehemmer (Anastrozol)
  • Gestagene (Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteronacetat, Norethisteron)
  • GnRH-Analoga (Goserelin)
  • Glucocorticoide (Cortison, Prednisolon)
  • Östrogene
  • Hormonelle Kontrazeptiva (Empfängnisverhütung durch hormonhaltige Präparate) führten in folgenden Fällen zu einer häufigeren späteren Verordnung von Antidepressiva [10]:
    • Gestagen-haltige Kontrazeptiva: 34 Prozent häufiger (Inzidenzrate IRR 1,34; 95-Prozent-Konfidenzintervall 1,27-1,40),
    • Intrauterin-System mit Levonorgestrel: 40 % häufiger (IRR 1,4; 1,31-1,42)
    • Vaginalring mit Etonogestrel: 60 % häufiger (IRR 1,6; 1,55-1,69)
    • Hormonpflaster mit Norelgestromin: 100 % häufiger (IRR 2,0; 1,76-2,18).
  • Prä- und perimenopausale/vor und um die Menopause herum systemische Hormonersatztherapie (HET) ist mit einem erhöhten Depressionsrisiko assoziiert (insb. in den ersten paar Jahren nach Therapiebeginn); dieses gilt nicht für die lokale Hormonersatztherapie [27].
• H2-Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin)
• Immunmodulatoren (Interferon α2, Interferon 2β)
• Lokalanästhetika (Lidocain, Mepivacain, Procain)
• Multi-Tyrosinkinaseinhibitor (Vandetanib)
• Neuroleptika (Tetrabenazin)
• Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)  (Efavirenz, Nevirapin)
• Nukleosid-Analoga (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin)
• Opioide (Oxycodon)
• Phosphodiesterase-4-Hemmer/PDE-4-Inhibitor/tsDMARDs (target synthetic DMARDs) (Apremilast)
• Protonenpumpenhemmer (Protonenpumpeninhibitoren, PPI) – Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
• Psychotrope Substanzen/Psychostimulanzien (Amphetamine, Modafinil)
• Retinoide (Acitretin, Isotretinoin)
• Tyrosinkinaseinhibitoren (TKi) – Vandetanib
• Virostatika 
  • Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) – Efavirenz, Nevirapin, Rilpivirin
  • Nukleosid-Analoga (Abacavir, Foscarnet, Ganciclovir,Ribavirin)
  • Nukleotid-Analoga (Tenofovir)
    Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) – Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Zalcitabin, Zidovudin
  • Proteaseinhibitoren (PI; Proteasehemmer) – Lopinavir. Ritonavir
• Zytokine (Interferon ß-1a, Interferon ß-1b, Glatirameracetat)
• Zytostatika (Pentostatin)

Operationen

• Präventive Salpingo-Oophorektomie (pSO; Eileiter- und Eierstockentfernung), beidseits in einem Alter ab 35 bis 40 Jahren: bereits 3 Monate nach pSO lag der Anteil von präventiv operierten Frauen mit klinisch signifikanter Depression fast doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe (27,1 versus 14,5 %). Signifikant häufiger traten in der pSO-Gruppe auch Angststörungen auf, die allerdings nach 12 Monaten wieder zurückgingen; die Depressionen blieben bestehen [23].

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen) 

• Regionen mit besonders schlechter Luftqualität [21]

Weiteres

• Babyblues (Risikofaktor für eine postpartale Depression, PPD)
• Suizidversuche
• Zustand nach Behandlung auf einer Intensivstation (jeder dritte Patient zeigt depressive Symptome; auch noch ein Jahr später bestehend) [9]

Literatur

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3. Bould H, Araya R, Pearson RM, Stapinski L, Carnegie R, Joinson C: Association between early temperament and depression at 18 years. Depress Anxiety. 2014 Aug 8. doi: 10.1002/da.22294. 
   
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6. Bowes L et al.: Peer victimisation during adolescence and its impact on depression in early adulthood: prospective cohort study in the United Kingdom. BMJ 2015; 350 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.h2469 (Published 02 June 2015) Cite this as: BMJ 2015;350:h2469
7. Bowes L et al.: Risk of depression and self-harm in teenagers identifying with goth subculture: a longitudinal cohort study. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(15)00164-9
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